Autolog CD19/BCMA dubbelmål-CAR-T för recidiverande/refraktära autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 70 år (inklusive), oavsett kön.
2. Patienter med misslyckande av tidigare enkeltmål CD19- eller BCMA-terapi, med en uttvättningsperiod på minst 6 månader sedan senaste behandling.
3. Sjukdomsspecifika kriterier för olika indikationer:

3.1 Återfallande/refraktär måttlig till svår systemisk lupus erythematosus (SLE)

Deltagare måste uppfylla alla följande:

1. Diagnos av SLE enligt 2019 EULAR/ACR-klassificeringskriterier för systemisk lupus erythematosus.
2. Vid screening, positiv antinukleärt antikropp (ANA) (titer ≥1:80), och/eller positiv anti-dsDNA-antikropp, och/eller positiv anti-Sm-antikropp.
3. Måttlig till svår sjukdomsaktivitet definierad som: SLEDAI-2000-poäng ≥8 vid screening; om hypokomplementemi och/eller anti-dsDNA-antikropp bidrar till poängen, måste den kliniska SLEDAI-2000-poängen (exklusive lågt komplement och/eller anti-dsDNA) vara ≥6.
4. Dokumenterad historia av minst 6 månaders stabil standardbehandling för SLE före screening, med aktiv sjukdom i minst 2 månader före screening. Standardbehandling inkluderar stabil användning (ensam eller i kombination) av en eller flera av följande: glukokortikoider (≥20 mg/dag prednison eller motsvarande), antimalariamedel (hydroxiklorokin ≥400 mg/dag; klorokin ≥500 mg/dag), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), biologiska agens (rituximab, belimumab, telitacicept), och andra immunosuppressiva eller immunmodulerande medel inklusive mykofenolatmofetil (≥2 g/dag), azatioprin (≥2 mg/kg/dag), metotrexat (≥20 mg/vecka), etc.

3.2 Återfallande/refraktär systemisk skleros (SSc)

Deltagare måste uppfylla alla följande:

1. Diagnos av SSc enligt 2013 EULAR/ACR-klassificeringskriterier för systemisk skleros.
2. Diffus kutans SSc som definieras av LeRoy et al. (1988), karakteriserad av omfattande hudfibros som involverar områden proximalt till armbågarna och/eller knäna.
3. Närvaro av interstitiell lungsjukdom (ILD) vid screening, med forcerad vitalkapacitet (FVC) 45-70% förväntat, eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) 40-70% förväntat.
4. Återfallande/refraktär sjukdom definierad som otillräckligt svar på tidigare standardbehandling eller återfall efter remission. Standardbehandling inkluderar glukokortikoider, cyklofosfamid, och minst ett immunosuppressivt eller immunmodulerande medel administrerat i ≥6 månader (t.ex. azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Bevis på aktiv sjukdom, definierad av minst ett av följande: (a) progressiv hudinvolvering vid screening med en ökning i modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) ≥10% inom de senaste 6 månaderna; (b) bevis på aktiv ILD, inklusive nydiagnostiserad ILD inom de senaste 6 månaderna, eller (hos patienter med föregående ILD) en minskning i FVC ≥10%, eller en minskning i FVC ≥5% åtföljd av en minskning i DLCO ≥15% inom de senaste 6 månaderna.

   3.3 Återfallande/refraktär idiopatisk inflammatorisk myopati (IIM)

   Deltagare måste uppfylla alla följande:

(1) Diagnos av IIM med sannolikhet ≥55% enligt 2017 EULAR/ACR-klassificeringskriterier för IIM, och klassificerad som dermatomyosit (DM), polymyosit (PM), eller immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM).

(2) Aktiv eller svår sjukdom definierad som: (a) Manuell muskelprovning-8 (MMT-8) poäng ≤141 (totalpoäng 150); och (b) minst två av följande abnormala kärnmått: patient global sjukdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); läkare global sjukdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); läkare global extramuskulär sjukdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0.25 (0-3 skala); minst ett muskelensymnivå >1.5 × övre normalgräns (ULN).

3.4 Återfallande/refraktär Sjögrens syndrom (SS)

Deltagare måste uppfylla alla följande:

1. Diagnos av SS enligt 2016 EULAR/ACR-klassificeringskriterier för Sjögrens syndrom.
2. Positiv anti-Ro/SSA-antikropp vid screening.
3. Salivflödeshastighet vid screening: stimulerat helsalivflöde ≥0.05 mL/min, eller ostimulerat helsalivflöde ≥0.01 mL/min.

4. Aktiv sjukdom definierad som ESSDAI-poäng ≥5. 3.5 Återfallande/refraktär autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)

   Deltagare måste uppfylla alla följande:

(1) Diagnos överensstämmande med Kinesiska riktlinjer för diagnostik och behandling av vuxen autoimmun hemolytisk anemi (2023 utgåva).

(2) Bevis på hemolys, inkluderande: anemi baserat på hemoglobinivå; reducerad haptoglobin (<250 mg/L), förhöjd totalbilirubin (≥17.1 µmol/L, huvudsakligen indirekt), förhöjd laktatdehydrogenas (LDH), och retikulocytprocent >4% eller absolut retikulocytantal >120 × 10^9/L; och detektion av röda blodkroppars autoantikroppar.

(3) Återfallande/refraktär sjukdom definierad som otillräckligt svar, intolerans, kontraindikation, eller återfall efter ≥3 månaders behandling med glukokortikoider kombinerat med minst ett immunosuppressivt medel (t.ex. cyklofosfamid, azatioprin, vinkaalkaloider, kalcineurinhämmare, mykofenolatmofetil) och/eller rituximab.

3.6 Återfallande/refraktär multipel skleros (MS)

Deltagare måste uppfylla alla följande:

(1) Diagnos av MS enligt Kinesiska riktlinjer för diagnostik och behandling av multipel skleros (2023 utgåva).

(2) Bevis på sjukdomsaktivitet, uppfyller minst två av följande: (a) kliniskt återfall inom de senaste 12 månaderna bekräftat av en neurolog; (b) MRI-aktivitet, inkluderande ≥1 ny eller förstorad T2-lesion eller ≥1 ny gadoliniumförstärkande T1-lesion; (c) funktionsnedsättningsprogression definierad av en ökning i EDSS-poäng från baslinje (≥1.0 poäng om baslinje EDSS ≥1.0; ≥1.5 poäng om baslinje EDSS = 0), ihållande i ≥6 månader och inte tillskrivbart ett enda återfall.

(3) Återfallande/refraktär sjukdom trots ≥12 månaders sjukdomsmodifierande terapi (DMT), inkluderande otillräckligt svar, intolerans, kontraindikation, eller återfall under eller efter behandlingsavbrott.

4. Dokumenterad intolerans eller otillräckligt svar på tidigare behandling med glukokortikoider och minst två ytterligare immunosuppressiva eller immunmodulerande medel, administrerade i effektiva doser i ≥3 månader.

5. Tillräcklig organfunktion, definierad som:

(1) Hematologisk: ANC ≥0.5 × 10^9/L; trombocyter ≥20 × 10^9/L; hemoglobin ≥60 g/L. (2) Koagulation: INR ≤1.5 × ULN och APTT ≤1.5 × ULN. (3) Hepatisk: AST och ALT ≤5 × ULN; totalbilirubin ≤1.5 × ULN. (4) Renal: serumkreatinin ≤1.5 × ULN eller kreatininclearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault). (5) Kardiell: NYHA klass I-II; LVEF ≥50%; ingen perikardial effusion; och inga kliniskt signifikanta EKG-abnormaliteter. (6) Pulmonal: syremättnad ≥92% på rumsluft; ingen kliniskt signifikant pleural effusion.

6. Beräknad livslängd större än 6 månader. 7. Avtal om att använda effektiv preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 24 månader efter CAR T-cellinfusion; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening.

8. Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

1. Tidigare historia av, eller samtidig, andra aktiva maligniteter, inkluderande malignitetsassocierad polymyosit/dermatomyosit. Undantag inkluderar cervikal carcinoma in situ, icke-invasiv bascell- eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativt syfte, eller duktalcarcinoma in situ efter kurativ kirurgi, förutsatt att deltagaren anses vara botad eller har varit sjukdomsfri i minst 2 år.

2. Svår lungsjukdom inom de senaste 3 månaderna, såsom måttlig till svår pulmonell arteriell hypertension (medelpulmonellartärtryck >60 mmHg genom ekokardiografi), behov av syretillskott via reservoarmask vid screening, eller behov av icke-invasiv eller invasiv mekanisk ventilation.

3. Vid screening, serum IgA, IgG, och IgM under nedre normalgräns (LLN). 4. Användning av något av följande läkemedel eller terapier inom specificerade tidsfönster:

1. Användning av B-celldepleterande terapi inom 1 månad före screening och bedömd av undersökaren som inte haft behandlingsmisslyckande, inkluderande agens riktade mot CD19, CD20, CD22, CD52, CD38, eller BCMA (monoklonala antikroppar eller bispecifika antikroppar).
2. Högdos intravenöst humant immunoglobulin (IVIG) inom 1 månad före screening.
3. Terapeutisk dos systemiska kortikosteroider inom 24 timmar före lymfodepleterande konditionering (prednison >20 mg/dag eller motsvarande).
4. Kortikosteroidpulsterapi inom 2 veckor (definierad som prednison ≥500 mg/dag eller motsvarande).
5. Telitacicept inom 2 veckor före screening, eller belimumab inom 3 veckor före screening.

5. Historia av svår centralnervös system (CNS) sjukdom eller relaterade symptom inom de senaste 6 månaderna (enkel trigeminusneuralgi exkluderad), inkluderande men inte begränsat till neuropsykiatrisk lupus, cerebrovaskulär sjukdom, encefalit, hjärnskada, aneurysm, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom, Parkinsons sjukdom, samt symptom som epileptiska anfall/kramper, afasi, eller demens.

6. Lupuskris inom 3 månader före screening, såsom aktiv CNS-lupus, svår autoimmun hemolytisk anemi, svår immun trombocytopen purpura, svår granulocytopeni, svår myokardskada, svår lupus pneumonit eller lungblödning, svår lupushepatit, svår vaskulit, eller andra svåra lupusmanifestationer.

7. Svår njursjukdom, inkluderande svår lupusnefrit inom 8 veckor före screening (definierad som urinprotein >4 g/24 timmar, eller serumkreatinin >1.5 × ULN, eller kreatininclearance <30 mL/min genom Cockcroft-Gault), aktiv nefrit som kräver användning av protokollförbjudna läkemedel, eller nefrit som kräver prednison >500 mg/dag (eller motsvarande systemiska kortikosteroider) i ≥14 dagar.

8. Svår överkänslighet/allergi mot något lymfodepleterande konditioneringsmedel som används i denna studie eller mot någon komponent relaterad till CAR T-celltillverkning/odling.

9. Hepatit B: positiv HBsAg med detekterbar HBV-DNA i perifert blod; Hepatit C: positiv anti-HCV med detekterbar HCV-RNA; Syfilis: RPR/TRUST titer ≥1:8; HIV: positiv HIV-antikropp.

10. Okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, eller någon annan infektion som, i undersökarens bedömning, gör deltagaren olämplig för studiedeltagande.

11. Historia av större organtransplantation (t.ex. hjärta eller lungtransplantation).

12. Aktiv tuberkulos eller latent tuberkulos vid screening (definierad som positiv tuberkulintest eller positiv interferon-gamma frisättningstest), oavsett frånvaro av kliniska symptom eller bildbevis.

13. Någon av följande kardiovaskulära sjukdomar inom 6 månader före screening, inkluderande men inte begränsat till:

1. Kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina, koronar angioplasti, stentimplantation, eller koronar/perifer artär bypasskirurgi.
2. Svåra arytmier som kräver behandling (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes); medfödd långt QT-syndrom; vänster anterior fascikulär block (bifascikulärt block). Asymptomatiskt höger grenblock är tillåtet.
3. Okontrollerad hypertension (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), eller en historia av hypertonikris eller hypertonisk encefalopati.

14. Historia av andra autoimmuna sjukdomar (annat än målindikationen) som kräver systemisk terapi, inkluderande men inte begränsat till eosinofil granulomatos med polyangiit, kryoglobulinemisk vaskulit, inklusionskroppsmyosit, anti-glomerulär basalmembransjukdom, Behçets sjukdom, eller Takayasu arterit.

15. Icke-IIM myopati, såsom läkemedelsinducerad myopati, eller en familjehistoria av humant immunbristvirus (HIV)-associerad myopati.

16. Graviditet eller amning. 17. Mottagande av levande vaccin inom 6 veckor före lymfodepleterande konditionering.

18. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie inom 3 månader före signering av informerat samtycke, mottagande av ett aktivt undersökningsläkemedel, eller avsikt att delta i en annan klinisk prövning under denna studieperiod, eller mottagande av autoimmun sjukdomsbehandling inte specificerad i protokollet under studieperioden.

19. Psykiatriska störningar såsom depression med självmordstankar eller självmordstendens.

20. Något annat tillstånd eller faktor som, i undersökarens bedömning, gör deltagaren olämplig för inkludering eller kan påverka deltagande i eller slutförande av studien.