Autologiczna CAR-T z podwójnym celem CD19/BCMA dla nawracających/opornych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 70 lat (włącznie), niezależnie od płci.
2. Pacjenci z niepowodzeniem wcześniejszej terapii pojedynczego celu CD19 lub BCMA, z okresem wypłukania co najmniej 6 miesięcy od ostatniego leczenia.
3. Kryteria specyficzne dla choroby w różnych wskazaniach:

3.1 Nawracający/oporny na leczenie umiarkowany do ciężki toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozpoznanie SLE zgodnie z Kryteriami Klasyfikacyjnymi EULAR/ACR dla Toczenia Rumieniowatego Układowego z 2019 roku.
2. W czasie badania przesiewowego, dodatni przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) (miano ≥1:80), i/lub dodatnie przeciwciała anty-dsDNA, i/lub dodatnie przeciwciała anty-Sm.
3. Aktywność choroby umiarkowana do ciężkiej zdefiniowana jako: wynik SLEDAI-2000 ≥8 w badaniu przesiewowym; jeśli hipokomplementemia i/lub przeciwciała anty-dsDNA przyczyniają się do wyniku, kliniczny wynik SLEDAI-2000 (wyłączając niski poziom dopełniacza i/lub anty-dsDNA) musi wynosić ≥6.
4. Udokumentowana historia co najmniej 6 miesięcy stabilnej standardowej terapii dla SLE przed badaniem przesiewowym, z aktywną chorobą przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym. Standardowa terapia obejmuje stabilne stosowanie (samo lub w kombinacji) jednego lub więcej z następujących: glikokortykosteroidy (≥20 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent), leki przeciwmalaryczne (hydroksychlorochina ≥400 mg/dzień; chlorochina ≥500 mg/dzień), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki biologiczne (rytuksymab, belimumab, telitakicept) oraz inne leki immunosupresyjne lub immunomodulujące, w tym mykofenolan mofetylu (≥2 g/dzień), azatioprynę (≥2 mg/kg/dzień), metotreksat (≥20 mg/tydzień), itp.

3.2 Nawracająca/oporna na leczenie twardzina układowa (SSc)

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozpoznanie SSc zgodnie z Kryteriami Klasyfikacyjnymi EULAR/ACR dla Twardziny Układowej z 2013 roku.
2. Rozlana skórna SSc zdefiniowana przez LeRoy i in. (1988), charakteryzująca się rozległym włóknieniem skóry obejmującym obszary proksymalne do łokci i/lub kolan.
3. Obecność śródmiąższowej choroby płuc (ILD) w badaniu przesiewowym, z wymuszoną pojemnością życiową (FVC) 45-70% przewidywanej, lub zdolnością dyfuzyjną dla tlenku węgla (DLCO) 40-70% przewidywanej.
4. Nawracająca/oporna na leczenie choroba zdefiniowana jako niewystarczająca odpowiedź na wcześniejszą standardową terapię lub nawrót po remisji. Standardowa terapia obejmuje glikokortykosteroidy, cyklofosfamid i co najmniej jeden lek immunosupresyjny lub immunomodulujący podawany przez ≥6 miesięcy (np. azatioprynę, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporynę, rytuksymab, belimumab, telitakicept).

5. Dowód aktywnej choroby, zdefiniowany przez co najmniej jedno z poniższych: (a) postępujące zajęcie skóry w badaniu przesiewowym ze wzrostem zmodyfikowanego wyniku skóry Rodnana (mRSS) ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy; (b) dowód aktywnego ILD, w tym nowo zdiagnozowane ILD w ciągu ostatnich 6 miesięcy, lub (u pacjentów z wcześniej istniejącym ILD) spadek FVC ≥10%, lub spadek FVC ≥5% wraz ze spadkiem DLCO ≥15% w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

   3.3 Nawracające/oporne na leczenie idiopatyczne zapalenie mięśni (IIM)

   Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

(1) Rozpoznanie IIM z prawdopodobieństwem ≥55% zgodnie z Kryteriami Klasyfikacyjnymi EULAR/ACR dla IIM z 2017 roku, i sklasyfikowane jako zapalenie skórno-mięśniowe (DM), zapalenie wielomięśniowe (PM) lub immunologiczna martwicza miopatia (IMNM).

(2) Aktywna lub ciężka choroba zdefiniowana jako: (a) wynik Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) ≤141 (całkowity wynik 150); oraz (b) co najmniej dwa z następujących nieprawidłowych podstawowych pomiarów: globalna aktywność choroby pacjenta VAS ≥2 (skala 0-10); globalna aktywność choroby lekarza VAS ≥2 (skala 0-10); globalna pozamięśniowa aktywność choroby lekarza VAS ≥2 (skala 0-10); Wskaźnik Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ-DI) ≥0.25 (skala 0-3); co najmniej jeden poziom enzymu mięśniowego >1.5 × górna granica normy (ULN).

3.4 Nawracający/oporny na leczenie zespół Sjögrena (SS)

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozpoznanie SS zgodnie z Kryteriami Klasyfikacyjnymi EULAR/ACR dla Zespołu Sjögrena z 2016 roku.
2. Dodatnie przeciwciała anty-Ro/SSA w badaniu przesiewowym.
3. Wskaźnik przepływu śliny w badaniu przesiewowym: stymulowany całkowity przepływ śliny ≥0.05 mL/min, lub niestymulowany całkowity przepływ śliny ≥0.01 mL/min.

4. Aktywna choroba zdefiniowana jako wynik ESSDAI ≥5. 3.5 Nawracająca/oporna na leczenie autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA)

   Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

(1) Rozpoznanie zgodne z Chińskimi Wytycznymi Diagnostyki i Leczenia Autoimmunologicznej Niedokrwistości Hemolitycznej u Dorosłych (Wydanie 2023).

(2) Dowód hemolizy, w tym: niedokrwistość na podstawie poziomu hemoglobiny; obniżona haptoglobina (<250 mg/L), podwyższona bilirubina całkowita (≥17.1 µmol/L, głównie pośrednia), podwyższona dehydrogenaza mleczanowa (LDH), oraz odsetek retikulocytów >4% lub bezwzględna liczba retikulocytów >120 × 10^9/L; oraz wykrycie autoprzeciwciał przeciwko krwinkom czerwonym.

(3) Nawracająca/oporna na leczenie choroba zdefiniowana jako niewystarczająca odpowiedź, nietolerancja, przeciwwskazanie lub nawrót po ≥3 miesiącach leczenia glikokortykosteroidami w połączeniu z co najmniej jednym lekiem immunosupresyjnym (np. cyklofosfamid, azatiopryna, alkaloidy barwinka, inhibitory kalcyneuryny, mykofenolan mofetylu) i/lub rytuksymabem.

3.6 Nawracający/oporny na leczenie stwardnienie rozsiane (MS)

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

(1) Rozpoznanie MS zgodnie z Chińskimi Wytycznymi Diagnostyki i Leczenia Stwardnienia Rozsianego (Wydanie 2023).

(2) Dowód aktywności choroby, spełniający co najmniej dwa z poniższych: (a) kliniczny nawrót w ciągu ostatnich 12 miesięcy potwierdzony przez neurologa; (b) aktywność w MRI, w tym ≥1 nowa lub powiększająca się zmiana T2 lub ≥1 nowa wzmacniająca się gadolinem zmiana T1; (c) postęp niesprawności zdefiniowany przez wzrost wyniku EDSS od wartości wyjściowej (≥1.0 punktu, jeśli wyjściowy EDSS ≥1.0; ≥1.5 punktów, jeśli wyjściowy EDSS = 0), utrzymujący się przez ≥6 miesięcy i nieprzypisywalny pojedynczemu nawrotowi.

(3) Nawracająca/oporna na leczenie choroba pomimo ≥12 miesięcy terapii modyfikującej przebieg choroby (DMT), w tym niewystarczająca odpowiedź, nietolerancja, przeciwwskazanie lub nawrót podczas lub po zaprzestaniu leczenia.

4. Udokumentowana nietolerancja lub niewystarczająca odpowiedź na wcześniejszą terapię glikokortykosteroidami i co najmniej dwoma dodatkowymi lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi, podawanymi w skutecznych dawkach przez ≥3 miesiące.

5. Prawidłowa funkcja narządów, zdefiniowana jako:

(1) Hematologiczna: ANC ≥0.5 × 10^9/L; płytki krwi ≥20 × 10^9/L; hemoglobina ≥60 g/L. (2) Krzepnięcie: INR ≤1.5 × ULN i APTT ≤1.5 × ULN. (3) Wątrobowa: AST i ALT ≤5 × ULN; bilirubina całkowita ≤1.5 × ULN. (4) Nerkowa: kreatynina w surowicy ≤1.5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Sercowa: klasa NYHA I-II; LVEF ≥50%; brak wysięku osierdziowego; oraz brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w EKG.

(6) Płucna: saturacja tlenem ≥92% w powietrzu atmosferycznym; brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.

6. Szacowana długość życia większa niż 6 miesięcy. 7. Zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 24 miesiące po infuzji komórek CAR T; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy w badaniu przesiewowym.

8. Zdolność i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza historia lub współistnienie innych aktywnych nowotworów, w tym nowotworowo-związane zapalenie wielomięśniowe/zapalenie skórno-mięśniowe. Wyjątki obejmują raka in situ szyjki macicy, nieinwazyjny raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty leczonego z intencją wyleczenia, lub raka przewodowego in situ po radykalnej operacji, pod warunkiem, że uczestnik jest uważany za wyleczonego lub był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata.

2. Ciężka choroba płuc w ciągu ostatnich 3 miesięcy, taka jak umiarkowane do ciężkie nadciśnienie płucne (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej >60 mmHg w echokardiografii), konieczność suplementacji tlenu przez maskę rezerwuarową w badaniu przesiewowym, lub konieczność nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej.

3. W badaniu przesiewowym, IgA, IgG i IgM w surowicy poniżej dolnej granicy normy (LLN). 4. Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub terapii w określonych oknach czasowych:

1. Stosowanie terapii deplecji limfocytów B w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym i ocenianej przez badacza jako niebędącej niepowodzeniem terapii, w tym środków celujących w CD19, CD20, CD22, CD52, CD38 lub BCMA (przeciwciała monoklonalne lub przeciwciała dwuspecyficzne).
2. Wysokie dawki dożylnej ludzkiej immunoglobuliny (IVIG) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
3. Terapeutyczne dawki systemowych kortykosteroidów w ciągu 24 godzin przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym (prednizon >20 mg/dzień lub ekwiwalent).
4. Terapia pulsowa kortykosteroidami w ciągu 2 tygodni (zdefiniowana jako prednizon ≥500 mg/dzień lub ekwiwalent).
5. Telitakicept w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym, lub belimumab w ciągu 3 tygodni przed badaniem przesiewowym.

5. Historia ciężkiej choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub związanych objawów w ciągu ostatnich 6 miesięcy (wyłączając prostą neuralgię nerwu trójdzielnego), w tym ale nie ograniczając się do neuropsychiatrycznego tocznia, choroby naczyniowo-mózgowej, zapalenia mózgu, urazu mózgu, tętniaka, choroby móżdżku, organicznego zespołu mózgowego, choroby Parkinsona, a także objawów takich jak napady padaczkowe/drgawki, afazja lub demencja.

6. Kryzys toczniowy w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, taki jak aktywny toczeń OUN, ciężka autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, ciężka immunologiczna plamica małopłytkowa, ciężka granulocytopenia, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, ciężkie zapalenie płuc toczniowe lub krwotok płucny, ciężkie zapalenie wątroby toczniowe, ciężkie zapalenie naczyń lub inne ciężkie objawy tocznia.

7. Ciężka choroba nerek, w tym ciężkie kłębuszkowe zapalenie nerek toczniowe w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym (zdefiniowane jako białkomocz >4 g/24 godziny, lub kreatynina w surowicy >1.5 × ULN, lub klirens kreatyniny <30 mL/min według Cockcroft-Gault), aktywne zapalenie nerek wymagające stosowania leków zabronionych w protokole, lub zapalenie nerek wymagające prednizonu >500 mg/dzień (lub ekwiwalentnych systemowych kortykosteroidów) przez ≥14 dni.

8. Ciężka nadwrażliwość/alergia na jakikolwiek środek kondycjonowania limfodeplecyjnego użyty w tym badaniu lub na jakikolwiek składnik związany z produkcją/hodowlą komórek CAR T.

9. Wirusowe zapalenie wątroby typu B: dodatni HBsAg z wykrywalnym DNA HBV we krwi obwodowej; Wirusowe zapalenie wątroby typu C: dodatni anty-HCV z wykrywalnym RNA HCV; Kiła: miano RPR/TRUST ≥1:8; HIV: dodatni przeciwciała HIV.

10. Niekontrolowana infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa, lub jakakolwiek inna infekcja, która według oceny badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do udziału w badaniu.

11. Historia przeszczepienia głównego narządu (np. przeszczep serca lub płuc).

12. Aktywna gruźlica lub utajona gruźlica w badaniu przesiewowym (zdefiniowana jako dodatni test tuberkulinowy lub dodatni test uwalniania interferonu gamma), niezależnie od braku objawów klinicznych lub dowodów obrazowych.

13. Jakakolwiek z poniższych chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym ale nie ograniczając się do:

1. Niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka wieńcowa, implantacja stentu, lub operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych.
2. Cieżkie arytmie wymagające leczenia (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes); wrodzony zespół długiego QT; blok lewej odnogi pęczka Hisa (blok dwuwiązkowy). Bezobjawowy blok prawej odnogi pęczka Hisa jest dozwolony.
3. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), lub historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

14. Historia innych chorób autoimmunologicznych (innych niż wskazanie docelowe) wymagających leczenia systemowego, w tym ale nie ograniczając się do ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń z eozynofilią, krioglobulinemicznego zapalenia naczyń, zapalenia mięśni z ciałkami wtrętowymi, choroby przeciwko błonie podstawnej kłębuszków, choroby Behçeta lub zapalenia tętnic Takayasu.

15. Nie-IIM miopatia, taka jak miopatia polekowa, lub rodzinna historia miopatii związanej z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

16. Ciąża lub karmienie piersią. 17. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 6 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.

18. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody, otrzymanie aktywnego leku badawczego, lub zamiar udziału w innym badaniu klinicznym w trakcie tego okresu badania, lub otrzymanie leczenia choroby autoimmunologicznej nieokreślonego w protokole w trakcie okresu badania.

19. Zaburzenia psychiczne, takie jak depresja z myślami samobójczymi lub tendencjami samobójczymi.

20. Jakikolwiek inny stan lub czynnik, który według oceny badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do włączenia lub może wpłynąć na udział w lub ukończenie badania.