Autolog CD19/BCMA Dual-Target CAR-T for tilbagevendende/refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 70 år (inklusiv), uanset køn.
2. Patienter med svigt af tidligere enkelt-målrettet CD19- eller BCMA-terapi, med en udvaskningsperiode på mindst 6 måneder siden sidste behandling.
3. Sygdomsspecifikke kriterier for forskellige indikationer:

3.1 Tilbagefaldende/Refraktær Moderat-til-Svær Systemisk Lupus Erythematosus (SLE)

Deltagere skal opfylde alle følgende:

1. Diagnose af SLE i henhold til 2019 EULAR/ACR Klassifikationskriterier for Systemisk Lupus Erythematosus.
2. Ved screening, positiv antikerner (ANA) (titer ≥1:80), og/eller positiv anti-dsDNA antistof, og/eller positiv anti-Sm antistof.
3. Moderat-til-svær sygdomsaktivitet defineret som: SLEDAI-2000 score ≥8 ved screening; hvis hypokomplementæmi og/eller anti-dsDNA antistof bidrager til scoren, skal den kliniske SLEDAI-2000 score (eksklusive lavt komplement og/eller anti-dsDNA) være ≥6.
4. En dokumenteret historie på mindst 6 måneder med stabil standardbehandling for SLE før screening, med aktiv sygdom i mindst 2 måneder før screening. Standardterapi inkluderer stabil brug (alene eller i kombination) af en eller flere af følgende: glukokortikoider (≥20 mg/dag prednison eller ækvivalent), antimalariamidler (hydroxychloroquin ≥400 mg/dag; chloroquin ≥500 mg/dag), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), biologiske midler (rituximab, belimumab, telitacicept), og andre immunsuppressive eller immunmodulerende midler inklusive mycophenolat mofetil (≥2 g/dag), azathioprin (≥2 mg/kg/dag), methotrexat (≥20 mg/uge), osv.

3.2 Tilbagefaldende/Refraktær Systemisk Sklerose (SSc)

Deltagere skal opfylde alle følgende:

1. Diagnose af SSc i henhold til 2013 EULAR/ACR Klassifikationskriterier for Systemisk Sklerose.
2. Diffus kutan SSc som defineret af LeRoy et al. (1988), karakteriseret ved omfattende hudfibrose involverende områder proximalt til albuer og/eller knæ.
3. Tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom (ILD) ved screening, med tvungen vitalkapacitet (FVC) 45-70% forventet, eller diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) 40-70% forventet.
4. Tilbagefaldende/refraktær sygdom defineret som utilstrækkelig respons på tidligere standardterapi eller tilbagefald efter remission. Standardterapi inkluderer glukokortikoider, cyclophosphamid, og mindst ét immunsuppressivt eller immunmodulerende middel administreret i ≥6 måneder (f.eks. azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, rituximab, belimumab, telitacicept).

5. Bevis for aktiv sygdom, defineret ved mindst én af følgende: (a) progressiv hudinvolvering ved screening med en stigning i modificeret Rodnan hudscore (mRSS) ≥10% inden for de sidste 6 måneder; (b) bevis for aktiv ILD, inklusive nydiagnosticeret ILD inden for de sidste 6 måneder, eller (hos patienter med eksisterende ILD) et fald i FVC ≥10%, eller et fald i FVC ≥5% ledsaget af et fald i DLCO ≥15% inden for de sidste 6 måneder.

   3.3 Tilbagefaldende/Refraktær Idiopatiske Inflammatoriske Myopatier (IIM)

   Deltagere skal opfylde alle følgende:

(1) Diagnose af IIM med en sandsynlighed ≥55% i henhold til 2017 EULAR/ACR Klassifikationskriterier for IIM, og klassificeret som dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), eller immun-medieret nekrotiserende myopati (IMNM).

(2) Aktiv eller svær sygdom defineret som: (a) Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score ≤141 (total score 150); og (b) mindst to af følgende abnorme kernemål: patient global sygdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); læge global sygdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); læge global ekstramuskulær sygdomsaktivitet VAS ≥2 (0-10 skala); Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ≥0.25 (0-3 skala); mindst ét muskelenzymniveau >1.5 × øvre grænse for normal (ULN).

3.4 Tilbagefaldende/Refraktær Sjögrens Syndrom (SS)

Deltagere skal opfylde alle følgende:

1. Diagnose af SS i henhold til 2016 EULAR/ACR Klassifikationskriterier for Sjögrens Syndrom.
2. Positiv anti-Ro/SSA antistof ved screening.
3. Spytflowhastighed ved screening: stimuleret helspytflow ≥0.05 mL/min, eller ustimuleret helspytflow ≥0.01 mL/min.

4. Aktiv sygdom defineret som ESSDAI score ≥5. 3.5 Tilbagefaldende/Refraktær Autoimmun Hæmolytisk Anæmi (AIHA)

   Deltagere skal opfylde alle følgende:

(1) Diagnose i overensstemmelse med de Kinesiske Retningslinjer for Diagnose og Behandling af Voksen Autoimmun Hæmolytisk Anæmi (2023 udgave).

(2) Bevis for hæmolyse, inkluderende: anæmi baseret på hæmoglobinniveau; reduceret haptoglobin (<250 mg/L), forhøjet total bilirubin (≥17.1 µmol/L, overvejende indirekte), forhøjet laktatdehydrogenase (LDH), og retikulocytprocent >4% eller absolut retikulocytantal >120 × 10^9/L; og påvisning af røde blodcelle autoantistoffer.

(3) Tilbagefaldende/refraktær sygdom defineret som utilstrækkelig respons, intolerance, kontraindikation, eller tilbagefald efter ≥3 måneders behandling med glukokortikoider kombineret med mindst ét immunsuppressivt middel (f.eks. cyclophosphamid, azathioprin, vinca-alkaloider, calcineurinhæmmere, mycophenolat mofetil) og/eller rituximab.

3.6 Tilbagefaldende/Refraktær Multipel Sklerose (MS)

Deltagere skal opfylde alle følgende:

(1) Diagnose af MS i henhold til de Kinesiske Retningslinjer for Diagnose og Behandling af Multipel Sklerose (2023 udgave).

(2) Bevis for sygdomsaktivitet, der opfylder mindst to af følgende: (a) klinisk tilbagefald inden for de sidste 12 måneder bekræftet af en neurolog; (b) MRI-aktivitet, inklusive ≥1 ny eller forstørret T2 læsion eller ≥1 ny gadolinium-forstærkende T1 læsion; (c) invaliditetsprogression defineret ved en stigning i EDSS score fra baseline (≥1.0 point hvis baseline EDSS ≥1.0; ≥1.5 point hvis baseline EDSS = 0), vedvarende i ≥6 måneder og ikke tilskrivelig et enkelt tilbagefald.

(3) Tilbagefaldende/refraktær sygdom på trods af ≥12 måneders sygdomsmodificerende terapi (DMT), inklusive utilstrækkelig respons, intolerance, kontraindikation, eller tilbagefald under eller efter behandlingsophør.

4. Dokumenteret intolerance eller utilstrækkelig respons på tidligere terapi med glukokortikoider og mindst to yderligere immunsuppressive eller immunmodulerende midler, administreret i effektive doser i ≥3 måneder.

5. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

(1) Hematologisk: ANC ≥0.5 × 10^9/L; trombocytter ≥20 × 10^9/L; hæmoglobin ≥60 g/L. (2) Koagulation: INR ≤1.5 × ULN og APTT ≤1.5 × ULN. (3) Hepatisk: AST og ALT ≤5 × ULN; total bilirubin ≤1.5 × ULN. (4) Renal: serum kreatinin ≤1.5 × ULN eller kreatininclearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault).

(5) Kardiak: NYHA klasse I-II; LVEF ≥50%; ingen perikardial effusion; og ingen klinisk signifikante EKG-abnormiteter.

(6) Pulmonal: iltmætning ≥92% på stue luft; ingen klinisk signifikant pleural effusion.

6. Forventet levealder større end 6 måneder. 7. Aftale om at bruge effektiv prævention gennem hele behandlingsperioden og i 24 måneder efter CAR T-celle infusion; kvinder med fødedygtighedspotentiale skal have en negativ graviditetstest ved screening.

8. Evne og villighed til at give skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere historie med, eller samtidig, andre aktive maligniteter, inklusive malignitets-associeret polymyositis/dermatomyositis. Undtagelser inkluderer cervical carcinoma in situ, ikke-invasiv basalcelle eller planocellulært hudcancer, lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt, eller ductal carcinoma in situ efter kurativ kirurgi, forudsat at deltageren anses for helbredt eller har været sygdom-fri i mindst 2 år.

2.Svær lungesygdom inden for de sidste 3 måneder, såsom moderat-til-svær pulmonal arteriel hypertension (gennemsnitlig pulmonal arterie tryk >60 mmHg ved ekkokardiografi), behov for supplement ilt via reservoirmaske ved screening, eller behov for ikke-invasiv eller invasiv mekanisk ventilation.

3.Ved screening, serum IgA, IgG, og IgM under den nedre normale grænse (LLN). 4.Brug af nogen af følgende lægemidler eller terapier inden for de specificerede tidsvinduer:

1. Brug af B-celledepleterende terapi inden for 1 måned før screening og vurderet af undersøgeren som ikke at have mislykket terapi, inklusive midler rettet mod CD19, CD20, CD22, CD52, CD38, eller BCMA (monoklonale antistoffer eller bispecifikke antistoffer).
2. Høj-dosis intravenøst humant immunoglobulin (IVIG) inden for 1 måned før screening.
3. Terapeutisk-dosis systemiske kortikosteroider inden for 24 timer før lymfodepleterende konditionering (prednison >20 mg/dag eller ækvivalent).
4. Kortikosteroid puls terapi inden for 2 uger (defineret som prednison ≥500 mg/dag eller ækvivalent).
5. Telitacicept inden for 2 uger før screening, eller belimumab inden for 3 uger før screening.

5. Historie med svær central nervesystem (CNS) sygdom eller relaterede symptomer inden for de sidste 6 måneder (simpel trigeminusneuralgi ekskluderet), inklusive men ikke begrænset til neuropsykiatrisk lupus, cerebrovaskulær sygdom, encephalitis, hjerneskade, aneurisme, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom, Parkinsons sygdom, samt symptomer såsom kramper/konvulsioner, afasi, eller demens.

6. Lupus krise inden for 3 måneder før screening, såsom aktiv CNS lupus, svær autoimmun hæmolytisk anæmi, svær immun trombocytopen purpura, svær granulocytopeni, svær myokardiel skade, svær lupus pneumonitis eller pulmonal blødning, svær lupus hepatitis, svær vaskulitis, eller andre svære lupus manifestationer.

7. Svær nyresygdom, inklusive svær lupus nefritis inden for 8 uger før screening (defineret som urinprotein >4 g/24 timer, eller serum kreatinin >1.5 × ULN, eller kreatininclearance <30 mL/min ved Cockcroft-Gault), aktiv nefritis der kræver brug af protokol-forbudte lægemidler, eller nefritis der kræver prednison >500 mg/dag (eller ækvivalent systemiske kortikosteroider) i ≥14 dage.

8.Svær overfølsomhed/allergi over for ethvert lymfodepleterende konditioneringsmiddel brugt i denne undersøgelse eller over for enhver komponent relateret til CAR T-celle fremstilling/kultur.

9.Hepatitis B: positiv HBsAg med påviselig HBV DNA i perifert blod;Hepatitis C: positiv anti-HCV med påviselig HCV RNA; Syfilis: RPR/TRUST titer ≥1:8; HIV: positiv HIV antistof.

10.Ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion, eller enhver anden infektion der, i undersøgerens vurdering, gør deltageren uegnet til studie deltagelse.

11. Historie med større organtransplantation (f.eks. hjerte- eller lungetransplantation).

12. Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose ved screening (defineret som en positiv tuberkulin hudtest eller positiv interferon-gamma frigivelses test), uanset fravær af kliniske symptomer eller billeddiagnostisk evidens.

13. Enhver af følgende kardiovaskulære sygdomme inden for 6 måneder før screening, inklusive men ikke begrænset til:

1. Kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar angioplastik, stent implantation, eller koronar/perifer arterie bypass kirurgi.
2. Svære arytmier der kræver behandling (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes); medfødt lang QT syndrom; venstre anterior fascikulær blok (bifascikulær blok). Asymptomatisk højre bundgren blok er tilladt.
3. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati.

14. Historie med andre autoimmune sygdomme (andre end målindikationen) der kræver systemisk terapi, inklusive men ikke begrænset til eosinofil granulomatose med polyangiitis, kryoglobulinæmisk vaskulitis, inklusionskropsmyositis, anti-glomerulær basalmembran sygdom, Behçets sygdom, eller Takayasu arteritis.

15. Ikke-IIM myopati, såsom lægemiddel-induceret myopati, eller en familiehistorie med human immundefekt virus (HIV)-associeret myopati.

16. Graviditet eller amning. 17. Modtagelse af en levende vaccine inden for 6 uger før lymfodepleterende konditionering.

18. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie inden for 3 måneder før underskrivelse af informeret samtykke, modtagelse af et aktivt undersøgelseslægemiddel, eller intention om at deltage i et andet klinisk forsøg i denne studieperiode, eller modtagelse af autoimmun sygdom behandling ikke specificeret i protokollen i studieperioden.

19. Psykiatriske lidelser såsom depression med selvmordstanker eller selvmordstendens.

20. Enhver anden tilstand eller faktor der, i undersøgerens vurdering, gør deltageren uegnet til inddragelse eller kan påvirke deltagelse i eller gennemførelse af undersøgelsen.