재발성/난치성 자가면역 질환을 위한 자가 CD19/BCMA 이중 표적 CAR-T

포함 기준:

1. 성별에 관계없이 18세에서 70세(포함) 사이의 연령.
2. 이전 단일 표적 CD19 또는 BCMA 치료 실패 환자로, 마지막 치료 후 최소 6개월의 워시아웃 기간이 경과한 경우.
3. 다양한 적응증에 대한 질환별 기준:

3.1 재발/불응성 중등도-중증 전신성 홍반성 루푸스(SLE)

참가자는 다음을 모두 충족해야 합니다:

1. 2019년 EULAR/ACR 전신성 홍반성 루푸스 분류 기준에 따른 SLE 진단.
2. 선별검사 시 양성 항핵항체(ANA)(역가 ≥1:80), 및/또는 양성 항-dsDNA 항체, 및/또는 양성 항-Sm 항체.
3. 중등도-중증 질환 활동성 정의: 선별검사 시 SLEDAI-2000 점수 ≥8; 저보체혈증 및/또는 항-dsDNA 항체가 점수에 기여하는 경우, 임상 SLEDAI-2000 점수(저보체 및/또는 항-dsDNA 제외)는 ≥6이어야 함.
4. 선별검사 전 최소 6개월 동안 안정적인 SLE 표준 치료제 사용 기록, 선별검사 전 최소 2개월 동안 활동성 질환 유지. 표준 치료에는 다음 중 하나 이상의 안정적 사용(단독 또는 병용) 포함: 글루코코르티코이드(≥20 mg/일 프레드니손 또는 이에 상응), 항말라리아제(하이드록시클로로퀸 ≥400 mg/일; 클로로퀸 ≥500 mg/일), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 생물학적 제제(리툭시맙, 벨리무맙, 텔리타시셉트), 및 기타 면역억제제 또는 면역조절제(마이코페놀레이트 모페틸 ≥2 g/일, 아자티오프린 ≥2 mg/kg/일, 메토트렉세이트 ≥20 mg/주 등 포함).

3.2 재발/불응성 전신성 경피증(SSc)

참가자는 다음을 모두 충족해야 합니다:

1. 2013년 EULAR/ACR 전신성 경피증 분류 기준에 따른 SSc 진단.
2. LeRoy 등(1988)이 정의한 미만성 피부 경피증, 팔꿈치 및/또는 무릎 근위부를 포함한 광범위한 피부 섬유화 특징.
3. 선별검사 시 간질성 폐질환(ILD) 존재, 예측 노력성 폐활량(FVC) 45-70%, 또는 일산화탄소 확산능(DLCO) 40-70%.
4. 이전 표준 치료에 대한 부적절한 반응 또는 관해 후 재발로 정의된 재발/불응성 질환. 표준 치료에는 글루코코르티코이드, 사이클로포스파미드, 및 최소 6개월 이상 투여된 최소 하나의 면역억제제 또는 면역조절제(예: 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 리툭시맙, 벨리무맙, 텔리타시셉트) 포함.

5. 활동성 질환의 증거, 다음 중 최소 하나로 정의: (a) 선별검사 시 진행성 피부 침범, 지난 6개월 이내 수정 Rodnan 피부 점수(mRSS) 증가 ≥10%; (b) 활동성 ILD 증거, 지난 6개월 이내 신규 진단 ILD 포함, 또는 (기존 ILD 환자에서) 지난 6개월 이내 FVC 감소 ≥10%, 또는 FVC 감소 ≥5% 및 DLCO 감소 ≥15% 동반.

   3.3 재발/불응성 특발성 염증성 근육병증(IIM)

   참가자는 다음을 모두 충족해야 합니다:

(1) 2017년 EULAR/ACR IIM 분류 기준에 따른 확률 ≥55%로 IIM 진단, 피부근염(DM), 다발근염(PM), 또는 면역매개 괴사성 근병증(IMNM)으로 분류.

(2) 활동성 또는 중증 질환 정의: (a) 수동 근력 검사-8(MMT-8) 점수 ≤141(총점 150); 및 (b) 다음 비정상 핵심 측정 항목 중 최소 두 가지: 환자 전체 질환 활동성 VAS ≥2(0-10 척도); 의사 전체 질환 활동성 VAS ≥2(0-10 척도); 의사 전체 근외 질환 활동성 VAS ≥2(0-10 척도); 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI) ≥0.25(0-3 척도); 최소 하나의 근육 효소 수준 >1.5 × 상한 정상치(ULN).

3.4 재발/불응성 쇼그렌 증후군(SS)

참가자는 다음을 모두 충족해야 합니다:

1. 2016년 EULAR/ACR 쇼그렌 증후군 분류 기준에 따른 SS 진단.
2. 선별검사 시 양성 항-Ro/SSA 항체.
3. 선별검사 시 타액 유속률: 자극 전체 타액 유량 ≥0.05 mL/분, 또는 비자극 전체 타액 유량 ≥0.01 mL/분.

4. ESSDAI 점수 ≥5로 정의된 활동성 질환. 3.5 재발/불응성 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)

   참가자는 다음을 모두 충족해야 합니다:

(1) 중국 성인 자가면역 용혈성 빈혈 진단 및 치료 지침(2023년판)과 일치하는 진단.

(2) 용혈 증거 포함: 혈색소 수준 기반 빈혈; 감소된 합토글로빈(<250 mg/L), 증가된 총 빌리루빈(≥17.1 μmol/L, 주로 간접), 증가된 젖산 탈수소효소(LDH), 및 망상적혈구 비율 >4% 또는 절대 망상적혈구 수 >120 × 10^9/L; 적혈구 자가항체 검출.

(3) 재발/불응성 질환 정의: 글루코코르티코이드와 최소 하나의 면역억제제(예: 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 빈카 알칼로이드, 칼시뉴린 억제제, 마이코페놀레이트 모페틸) 및/또는 리툭시맙 병용 최소 3개월 치료 후 부적절한 반응, 불내성, 금기증, 또는 재발.

3.6 재발/불응성 다발성 경화증(MS)

참가자는 다음을 모두 충족해야 합니다:

(1) 중국 다발성 경화증 진단 및 치료 지침(2023년판)에 따른 MS 진단.

(2) 질환 활동성 증거, 다음 중 최소 두 가지 충족: (a) 신경과 전문의 확인 지난 12개월 이내 임상 재발; (b) MRI 활동성, ≥1개의 신규 또는 확대 T2 병변 또는 ≥1개의 신규 가돌리늄 조영 증강 T1 병변 포함; (c) 기저선 대비 EDSS 점수 증가로 정의된 장애 진행(기저선 EDSS ≥1.0인 경우 ≥1.0점; 기저선 EDSS = 0인 경우 ≥1.5점), 최소 6개월 지속 및 단일 재발로 귀속 불가.

(3) 질환 수정 치료(DMT) 최소 12개월에도 불구하고 재발/불응성 질환, 치료 중 또는 치료 중단 후 부적절한 반응, 불내성, 금기증, 또는 재발 포함.

4. 이전 글루코코르티코이드 및 최소 두 가지 추가 면역억제제 또는 면역조절제 치료에 대한 기록된 불내성 또는 부적절한 반응, 유효 용량으로 최소 3개월 투여.

5. 적절한 장기 기능, 정의:

(1) 혈액학적: ANC ≥0.5 × 10^9/L; 혈소판 ≥20 × 10^9/L; 혈색소 ≥60 g/L. (2) 응고: INR ≤1.5 × ULN 및 APTT ≤1.5 × ULN. (3) 간: AST 및 ALT ≤5 × ULN; 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN. (4) 신장: 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥30 mL/분(Cockcroft-Gault).

(5) 심장: NYHA 분류 I-II; LVEF ≥50%; 심낭 삼출 없음; 임상적으로 유의한 심전도 이상 없음.

(6) 폐: 실내 공기 산소 포화도 ≥92%; 임상적으로 유의한 흉막 삼출 없음.

6. 예상 생존 기간 6개월 초과. 7. 치료 기간 전반 및 CAR T-세포 주입 후 24개월 동안 효과적 피임법 사용 동의; 가임기 여성은 선별검사 시 음성 임신 검사 결과 필요.

8. 서면 동의서 제공 능력 및 의사.

제외 기준:

1. 이전 병력 또는 동시 발생 기타 활동성 악성종양, 악성종양 관련 다발근염/피부근염 포함. 예외: 자궁경부 상피내암, 비침습성 기저세포 또는 편평세포 피부암, 치료 목적의 국소적 전립선암, 또는 치료적 수술 후 유관 상피내암, 참가자가 완치된 것으로 간주되거나 최소 2년간 질환 없음 조건.

2.지난 3개월 이내 중증 폐질환, 중등도-중증 폐동맥 고혈압(심초음파 평균 폐동맥압 >60 mmHg), 선별검사 시 저류 마스크 산소 보충 필요, 또는 비침습적 또는 침습적 기계 환기 필요.

3.선별검사 시, 혈청 IgA, IgG, 및 IgM이 정상 하한치(LLN) 미만. 4.지정 시간 창 내 다음 약물 또는 치료 사용:

1. 선별검사 전 1개월 이내 B-세포 고갈 치료 사용 및 연구자가 치료 실패로 간주하지 않음, CD19, CD20, CD22, CD52, CD38, 또는 BCMA 표적 단일클론항체 또는 이중특이성항체 포함.
2. 선별검사 전 1개월 이내 고용량 정맥 인간 면역글로불린(IVIG).
3. 림프고갈 전처치 전 24시간 이내 치료용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 >20 mg/일 또는 이에 상응).
4. 2주 이내 코르티코스테로이드 펄스 치료(프레드니손 ≥500 mg/일 또는 이에 상응으로 정의).
5. 선별검사 전 2주 이내 텔리타시셉트, 또는 선별검사 전 3주 이내 벨리무맙.

5. 지난 6개월 이내 중증 중추신경계(CNS) 질환 또는 관련 증상 병력(단순 삼차신경통 제외), 신경정신 루푸스, 뇌혈관 질환, 뇌염, 뇌손상, 동맥류, 소뇌 질환, 기질적 뇌 증후군, 파킨슨병, 및 발작/경련, 실어증, 치매와 같은 증상 포함.

6. 선별검사 전 3개월 이내 루푸스 위기, 활동성 CNS 루푸스, 중증 자가면역 용혈성 빈혈, 중증 면역혈소판감소성 자반증, 중증 과립구감소증, 중증 심근손상, 중증 루푸스 폐렴 또는 폐출혈, 중증 루푸스 간염, 중증 혈관염, 또는 기타 중증 루푸스 증상.

7. 중증 신장질환, 선별검사 전 8주 이내 중증 루푸스 신염(요단백 >4 g/24시간, 또는 혈청 크레아티닌 >1.5 × ULN, 또는 Cockcroft-Gault 크레아티닌 청소율 <30 mL/분으로 정의), 연구 프로토콜 금지 약물 사용 필요한 활동성 신염, 또는 프레드니손 >500 mg/일(또는 이에 상응하는 전신 코르티코스테로이드) 최소 14일 필요한 신염.

8.본 연구 사용 림프고갈 전처치제 또는 CAR T-세포 제조/배양 관련 성분에 대한 중증 과민반응/알레르기.

9.B형 간염: 양성 HBsAg 및 말초혈액 검출 가능 HBV DNA;C형 간염: 양성 항-HCV 및 검출 가능 HCV RNA; 매독: RPR/TRUST 역가 ≥1:8; HIV: 양성 HIV 항체.

10.조절되지 않은 진균, 세균, 또는 바이러스 감염, 또는 연구자 판단 하 참가자 연구 참여 부적합하게 만드는 기타 감염.

11. 주요 장기 이식 병력(예: 심장 또는 폐 이식).

12. 선별검사 시 활동성 결핵 또는 잠복 결핵(투베르쿨린 피부 검사 양성 또는 인터페론-감마 유리 측정법 양성으로 정의), 임상 증상 또는 영상 증거 없음에도 관계없이.

13. 선별검사 전 6개월 이내 다음 심혈관 질환 중 하나, 포함:

1. 울혈성 심부전, 심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 성형술, 스텐트 삽입, 또는 관상/말초동맥 우회 수술.
2. 치료 필요한 중증 부정맥(예: 지속성 심실빈맥, 심실세동, torsades de pointes); 선천성 장 QT 증후군; 좌전방각 차단(이분지 차단). 무증상 우각차단 허용.
3. 조절되지 않은 고혈압(수축기 혈압 >160 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100 mmHg), 또는 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증 병력.

14. 전신 치료 필요한 기타 자가면역 질환(목표 적응증 제외) 병력, 호산구성 육아종증 다발혈관염, 냉글로불린혈증 혈관염, 포함체 근염, 항사구체 기저막 질환, 베체트병, 또는 다카야스 동맥염 포함.

15. 비-IIM 근병증, 약물 유발 근병증, 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 근병증 가족력.

16. 임신 또는 수유. 17. 림프고갈 전처치 전 6주 이내 생백신 접종.

18. 동의서 서명 전 3개월 이내 다른 중재적 임상 연구 참여, 활성 연구용 약물 접수, 본 연구 기간 중 다른 임상시험 참여 의도, 또는 연구 기간 중 연구 프로토콜에 명시되지 않은 자가면역 질환 치료 접수.

19. 자살 사고 또는 자살 경향성 우울증과 같은 정신 장애.

20. 연구자 판단 하 참가자 등록 부적합하게 만들거나 연구 참여 또는 완료에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태 또는 요인.