イボネシマブおよびADG126の単独療法、ならびにロイコボリンおよびフルオロウラシルまたはFOLFIRI療法との併用による、マイクロサテライト安定型進行／転移性結腸直腸癌の治療

対象基準：

• 参加者および/または法的に認められた代理人による文書化されたインフォームド・コンセント
• ベースライン、4週間、8週間、およびその後8週間ごとに相関分析のための採血に同意すること
• 年齢：≥18歳
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• 組織学的に確認された進行性/転移性MSS大腸癌。MSSステータスはClinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)認定アッセイで確認されている必要がある
• RECIST 1.1による測定可能な疾患
• 以前の抗癌治療による急性の臨床的に有意な毒性作用（脱毛を除く）から完全に回復し、≤グレード1まで
• ARM Aのみ：患者は肝転移性疾患の証拠があってはならない
• ARM Aのみ：患者は、臨床的に適応される場合、イリノテカン、オキサリプラチン、フルオロピリミジン、および抗EGFR療法後に進行している必要がある
• ARM Bのみ：患者は維持療法5-FU/LVまたは5-FU/LVベバシズマブの適応である
• ARM Bのみ：5-FU/LVに対する重大な毒性の既往がなく、持続注入5-FU投与量の減量を必要としたことがない
• ARM Cのみ：患者はFOLFIRI化学療法の適応である
• ARM Cのみ：5-FU/LVまたはイリノテカンに対する重大な毒性の既往がなく、持続注入5-FU投与量またはイリノテカンの減量を必要としたことがない
• ARM Cのみ：以前のイリノテカンによる進行の既往がなく、毒性によるイリノテカンの減量の既往がない

• 好中球絶対数（ANC）≥1.5×10^9/L

  • 注：スクリーニング時の全血球数（CBC）の7日以内に輸血または成長因子療法を使用していないこと

• 血小板≥100×10^9/L

  • 注：スクリーニングCBCの7日以内に輸血または成長因子療法を使用していないこと

• ヘモグロビン≥9.0g/dL

  • 注：スクリーニングCBCの7日以内に輸血または成長因子療法を使用していないこと
• 血清総ビリルビン（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；肝転移または確認/疑いのあるギルバート症候群の患者の場合、TBIL≤3×ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN；肝転移患者の場合≤5×ULN
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN；肝転移患者の場合≤5×ULN
• クレアチニンクリアランス≥50mL/分（24時間尿検査またはCockcroft-Gault式による）、または推定糸球体濾過量（eGFR）値≥30mL/分（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]式による；eGFRには体表面積[BSA]による調整は不要；eGFRはNational Kidney Foundationウェブサイト[www.kidney.org]の計算機を使用して決定可能）
• 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN（凝固障害に関連しない異常を除く）。これは治療的抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用される。治療的抗凝固療法を受けている患者は安定した用量である必要がある
• 尿蛋白＜2+または24時間尿蛋白定量＜1.0g

• HIV、C型肝炎ウイルス（HCV）、および/またはB型肝炎ウイルス（HBV）血清陽性の既知の既往がある患者のみ、ウイルスの核酸定量を実施する必要がある。

  • 効果的な抗レトロウイルス療法を受け、検出不能なウイルス量とCD4＞400のHIV感染患者は本試験の対象となる。
  • 既知の活動性B型肝炎の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるB型肝炎DNA＜200IU/mlであり、適切な抗ウイルス療法をランダム化前1か月間忍容性をもって受けている必要がある。
  • 既知の活動性C型肝炎（C型肝炎ウイルス[HCV]抗体陽性でHCV RNAレベルが検出下限以上）の患者はすべて除外される

• 妊娠可能な女性（WOCBP）：尿または血清妊娠検査陰性

  • 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合、血清妊娠検査が必要となる。

• 妊娠可能な女性患者が不妊化されていない男性パートナーと性交する場合、スクリーニング開始から研究薬最終投与後6か月まで、高効率避妊法を使用することに同意する必要がある。不妊化されていない男性患者が妊娠可能な女性パートナー、または妊娠中または授乳中のパートナーと性交する場合、治療期間中および研究薬最終投与後6か月まで、バリア避妊法（男性用コンドーム）を使用することに同意する必要がある。妊娠可能な女性パートナーを持つ男性患者は、治療期間中および研究薬最終投与後6か月まで、女性パートナーが少なくとも1種類の高効率避妊法を使用することに同意する必要がある

  • 妊娠可能とは、外科的に不妊化されていない（男性および女性）、または月経が＞1年間ない状態ではない（女性のみ）と定義される

除外基準：

• 研究開始前4週間以内の大手術または重大な外傷、または初回投与後4週間以内の大手術計画（試験責任医師の判断による）。研究開始前3日以内の局所的な小手術（中心静脈カテーテル挿入およびポート埋め込みを除く）
• 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既知の既往
• プロトコル治療開始日1日前21日以内または5半減期以内（放射線療法以外では短い方）の化学療法、放射線療法、生物学的療法、免疫療法
• プロトコル治療開始日1日前14日以内の強力なCYP3A4誘導剤/阻害剤（ARM Cのみ）
• プロトコル治療開始日1日前14日以内のUGT1A1阻害剤（ARM Cのみ）
• 他の抗癌療法は禁止されており、これには抗体療法、レチノイド、ニトロソウレア療法、マイトマイシンC、低分子チロシンキナーゼ阻害剤、抗癌活性を持つ漢方薬、または放射線療法が含まれるがこれらに限定されない
• 漢方薬は試験責任医師（PI）の承認が必要
• PD-1、PD-L1、またはCTLA-4標的薬剤への曝露歴

• 研究開始前4週間以内の出血傾向または凝固障害および/または臨床的に有意な出血症状またはリスクの既往、これには以下が含まれるがこれらに限定されない：

  • 血痰（新鮮な血液または小さな血餅を≥0.5ティースプーン咳き出すと定義される）注：診断的気管支鏡検査に関連する一過性の血痰は許容される
  • 鼻出血/鼻血（血性鼻汁は許容される）
  • 研究開始前、予防的または治療目的の全量抗凝固剤または抗血小板剤の使用が安定していない場合は許容されない。国際標準化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が参加施設の医療基準に基づく治療範囲内であるか、第Xa因子阻害剤を使用している限り、全量抗凝固剤の使用は許容される
• 経口降圧療法後も反復して収縮期血圧≥150mmHgまたは拡張期血圧≥100mmHgを示す制御不良の高血圧

• 研究開始前2年以内に全身療法（疾患修飾薬、プレドニゾン＞10mg/日または同等量、免疫抑制療法など）を必要とする活動性自己免疫疾患または肺疾患の既往、ただし以下は許容される：

  • 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法）は許容される。
  • 気管支拡張剤、吸入ステロイド、または局所ステロイド注射の断続的使用は許容される

• 研究開始前の主要な疾患の既往、具体的には：

  • 研究開始前12か月以内に入院を要した不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類≥グレード2）または不安定な血管疾患（例：破裂リスクのある大動脈瘤、モヤモヤ病）、または研究薬の安全性評価に影響を与える可能性のある他の心機能障害（例：制御不良の不整脈、心筋虚血）
  • 研究開始前6か月以内の食道胃静脈瘤、重度の潰瘍、治癒しない創傷、腹部瘻孔、腹腔内膿瘍、または急性消化管出血の既往
  • 研究開始前12か月以内の任意のグレードの動脈血栓塞栓症、グレード3以上の静脈血栓塞栓症（National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0で規定）、一過性脳虚血発作、脳血管障害、高血圧クリーゼ、または高血圧性脳症の既往
  • 研究開始前4週間以内の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪
  • 研究開始前6か月以内の消化管穿孔および/または瘻孔の既往、消化管閉塞（経腸栄養を必要とする不完全な腸閉塞を含む）の既往、広範囲な腸管切除（部分結腸切除または広範囲小腸切除）の既往

• スクリーニング期間中の画像検査で患者に以下が示される：

  • 主要血管侵襲または瘻孔の放射線学的に文書化された証拠
• 症状性中枢神経系（CNS）転移、出血性特徴を伴うCNS転移、CNS転移≥1.5cm、研究開始前7日以内のCNS放射線療法、初回サイクル中のCNS放射線療法の可能性、または癌性髄膜炎。注：患者はコルチコステロイドを中止しているか、生理的コルチコステロイド補充療法（プレドニゾン≤10mg/日または同等量）を受けている必要がある
• 計画された研究開始前4週間以内の生ワクチンまたは弱毒生ワクチン、または研究期間中生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受ける予定。不活化ワクチンは許容される
• 研究開始前4週間以内の重篤な感染症、これには入院を要する併存疾患、敗血症、または重症肺炎が含まれるがこれらに限定されない；研究開始前2週間以内に全身的抗感染療法を必要とする活動性感染症（試験責任医師の判断による）、（B型肝炎またはC型肝炎のための抗ウイルス療法を除く）
• CTCAEバージョン5.0による≥グレード2の既存の末梢神経障害
• 臨床的に症状があるか、登録前4週間以内に穿刺排液を必要とした制御不良の胸水、心嚢液貯留、または腹水
• 全身性コルチコステロイドを必要とする非感染性肺炎の既往、または現在の間質性肺疾患
• 活動性または既往の炎症性腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢）
• 全身性コルチコステロイドの現在の使用（＞10mg/日プレドニゾンまたは同等量）
• 画像検査での閉塞性消化管（GI）所見または腸閉塞を示唆する症状（食後の痙攣、悪心、または嘔吐）など、腸管穿孔の高いリスク
• 腸管ステントの存在
• 開放性の治癒しない創傷
• 腸管穿孔の既往（原発腫瘍に関連する場合を除く、および腫瘍が切除されているか、腫瘍より近位に転流されている場合を除く）
• 研究薬のいずれかの成分に対する既知のアレルギー；他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症の既知の既往；いずれかの研究薬剤と類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既往
• 研究結果を混乱させる可能性がある、患者の研究全期間への参加を妨げる可能性がある、医学的リスクを高める可能性がある、および/または患者の最善の利益に反すると思われる、あらゆる状態（医学的[以前の抗癌治療による有害事象、腫瘍に続発する障害を含む]、外科的または精神医学的[物質乱用を含む]）または検査値異常の既往または現在の証拠（治療担当医師の意見による）
• 臨床的に有意な制御不良の疾患
• 他の活動性悪性腫瘍。自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は本試験の対象となる
• 患者が授乳中であるか、研究期間中に授乳を計画している
• 女性のみ：妊娠中
• 試験責任医師の判断で、臨床研究手順に関する安全性の懸念から、患者の臨床研究参加を禁忌とするその他の状態
• 試験責任医師の意見で、すべての研究手順（実現可能性/ロジスティクスに関連する遵守問題を含む）に従えない可能性のある将来の参加者