Ivonescimab und ADG126, allein und in Kombination mit Leucovorin und Fluorouracil oder FOLFIRI-Regime für die Behandlung von mikro-satellitenstabilem fortgeschrittenem/metastasiertem kolorektalem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einwilligungserklärung des Teilnehmers und/oder des gesetzlichen Vertreters
• Zustimmung zur Blutentnahme für korrelative Analysen zu Studienbeginn, nach 4 Wochen, nach 8 Wochen und dann alle weiteren 8 Wochen
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes/metastasiertes MSS-Kolorektalkarzinom. Der MSS-Status muss durch einen CLIA-zertifizierten Assay bestätigt worden sein
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
• Vollständige Erholung von den akuten, klinisch signifikanten toxischen Effekten (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 durch vorherige Krebstherapie
• NUR ARM A: Patienten sollten keine Hinweise auf hepatische Metastasierung aufweisen
• NUR ARM A: Patienten sollten nach Irinotecan, Oxaliplatin, Fluoropyrimidin und einem Anti-EGFR, falls klinisch indiziert, ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben
• NUR ARM B: Patient ist für eine Erhaltungstherapie mit 5-FU/LV oder 5-FU/LV Bevacizumab geeignet
• NUR ARM B: Keine Vorgeschichte signifikanter Toxizität gegenüber 5-FU/LV, die eine Dosisreduktion der infusionalen 5-FU-Gabe erforderte
• NUR ARM C: Patient ist für eine FOLFIRI-Chemotherapie geeignet
• NUR ARM C: Keine Vorgeschichte signifikanter Toxizität gegenüber 5-FU/LV oder Irinotecan, die eine Dosisreduktion der infusionalen 5-FU-Gabe oder von Irinotecan erforderte
• NUR ARM C: Kein vorheriges Fortschreiten unter vorherigem Irinotecan und keine vorherige Dosisreduktion von Irinotecan aufgrund von Toxizität

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

  • HINWEIS: Keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Blutbild (CBC)

• Thrombozyten ≥ 100 × 10^9/L

  • HINWEIS: Keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-CBC

• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL

  • HINWEIS: Keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-CBC
• Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Für Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem/verdächtigem Gilbert-Syndrom TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN
• Kreatinin-Clearance von ≥ 50 mL/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 mL/min unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung (Anpassung durch Körperoberfläche [BSA] ist für eGFR nicht erforderlich; eGFR kann mit dem Rechner der National Kidney Foundation Website [www.kidney.org] bestimmt werden)
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (sofern Abweichungen nicht auf eine Koagulopathie zurückzuführen sind). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten unter therapeutischer Antikoagulation sollten eine stabile Dosis einnehmen
• Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g

• Für Patienten mit BEKANNTER Vorgeschichte von HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) und/oder Hepatitis-B-Virus (HBV)-Seropositivität muss eine Nukleinsäurequantifizierung für ihr Virus durchgeführt werden.

  • HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und einem CD4 > 400 sind für diese Studie geeignet.
  • Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B müssen eine Hepatitis-B-DNA < 200 IU/ml durch PCR aufweisen und einen Monat vor der Randomisierung eine geeignete antivirale Therapie mit akzeptabler Verträglichkeit erhalten.
  • Alle Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der Nachweisgrenze) sind ausgeschlossen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner Geschlechtsverkehr haben, müssen sich einverstanden erklären, vom Beginn des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren oder stillenden Partnerin Geschlechtsverkehr haben, müssen sich einverstanden erklären, während der Behandlungsdauer bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Barrierenverhütung (Kondom) anzuwenden. Männliche Patienten mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen sicherstellen, dass die Partnerin sich einverstanden erklärt, während der Behandlungsdauer bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mindestens 1 Form der hochwirksamen Verhütung anzuwenden.

  • Gebärfähiges Alter definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder nicht seit > 1 Jahr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Größere chirurgische Eingriffe oder schwere Traumata innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss oder geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (nach Einschätzung des Prüfarztes). Kleinere lokale Eingriffe (ausgenommen zentrale Venenkatheterisierung und Port-Implantation) innerhalb von 3 Tagen vor Studieneinschluss
• Bekannte Vorgeschichte von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
• Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was für Nicht-Strahlentherapie kürzer ist) vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Starke CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie (nur Arm C)
• UGT1A1-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie (nur Arm C)
• Jede andere Krebstherapie ist verboten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Antikörper-basierte Therapie, Retinoide, Nitrosoharnstoff-Therapie, Mitomycin C, kleine Molekül-Tyrosinkinase-Inhibitoren, proprietäre chinesische Medikamente mit Antikrebsaktivität oder Strahlentherapie
• Pflanzliche Arzneimittel müssen vom Hauptprüfer (PI) freigegeben werden
• Vorherige Exposition gegenüber PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-targetierenden Wirkstoffen

• Vorgeschichte von Blutungsneigung oder Koagulopathie und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder -risiko innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Hämoptyse (definiert als Aushusten von ≥ 0,5 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln) Hinweis: Vorübergehende Hämoptyse im Zusammenhang mit diagnostischer Bronchoskopie ist erlaubt
  • Nasenbluten/Epistaxis (blutiger Nasenausfluss ist erlaubt)
  • Die aktuelle Anwendung von prophylaktischen oder Vollantikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern zu therapeutischen Zwecken, die vor Studieneinschluss nicht stabil ist, ist nicht erlaubt. Die Verwendung von Vollantikoagulanzien ist erlaubt, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen gemäß dem medizinischen Standard der einschließenden Einrichtung liegt oder bei Verwendung von Faktor-Xa-Inhibitoren
• Schlecht kontrollierter Bluthochdruck mit wiederholt systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler antihypertensiver Therapie

• Aktive Autoimmun- oder Lungenerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert (z. B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Prednison > 10 mg täglich oder Äquivalent, Immunsuppressiva-Therapie) innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, jedoch sind folgende Ausnahmen erlaubt:

  • Substitutionstherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt.
  • Intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroid-Injektionen ist erlaubt

• Vorgeschichte schwerwiegender Erkrankungen vor Studieneinschluss, insbesondere:

  • Instabile Angina, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥ Grad 2) oder instabile Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko, Moyamoya-Erkrankung), die innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder andere kardiale Beeinträchtigungen, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen könnten (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie)
  • Vorgeschichte von Ösophagus-Magen-Varizen, schweren Ulzera, nicht heilenden Wunden, abdominalen Fisteln, intraabdominalen Abszessen oder akuten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
  • Vorgeschichte arterieller thromboembolischer Ereignisse jeden Grades, venöser thromboembolischer Ereignisse Grad 3 und höher, wie in NCI CTCAE 5.0 spezifiziert, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss
  • Akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss
  • Vorgeschichte von Perforation des Gastrointestinaltrakts und/oder Fistel, Vorgeschichte von gastrointestinaler Obstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erforderte), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss

• Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigt, dass der Patient:

  • Radiologisch dokumentierten Nachweis einer Invasion großer Blutgefäße oder Fistel aufweist
• Symptomatische ZNS-Metastasen, ZNS-Metastasen mit hämorrhagischen Merkmalen, ZNS-Metastase ≥ 1,5 cm, ZNS-Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss, potenzieller Bedarf an ZNS-Bestrahlung während des ersten Zyklus oder leptomeningeale Erkrankung. Hinweis: Patienten müssen Kortikosteroide abgesetzt haben oder sich unter physiologischer Kortikosteroid-Substitutionstherapie befinden (Prednison ≤ 10 mg täglich oder Äquivalent)
• Lebendimpfstoff oder attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor geplantem Studieneinschluss oder geplanter Erhalt eines Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffs während des Studienzeitraums. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komorbiditäten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; aktive Infektion (nach Einschätzung des Prüfarztes), die systemische Antiinfektiva-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss erfordert (ausgenommen antivirale Therapie für Hepatitis B oder C)
• Bestehende periphere Neuropathie ≥ Grad 2 nach CTCAE Version 5.0
• Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die klinisch symptomatisch sind oder in den letzten 4 Wochen vor Einschluss eine Parazentese erforderten
• Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonie, die systemische Kortikosteroide erforderte, oder aktive interstitielle Lungenerkrankung
• Aktive oder frühere Vorgeschichte von entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronische Diarrhö)
• Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
• Hohes Risiko für Darmperforation, wie obstruktive gastrointestinale Befunde in der Bildgebung oder Symptome, die auf Darmobstruktion hinweisen (postprandiale Krämpfe, Übelkeit oder Erbrechen)
• Vorhandensein eines enteralen Stents
• Offene, nicht heilende Wunden
• Vorgeschichte von Darmperforation, es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit dem Primärtumor und es sei denn, der Tumor wurde reseziert oder der Patient wurde proximal des Tumors abgeleitet
• Bekannte Allergie gegen eine Komponente eines Studienmedikaments; bekannte Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper; Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Studienwirkstoffe
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis jeglicher Erkrankung (medizinisch [einschließlich unerwünschter Ereignisse von vorheriger Krebstherapie, Störungen sekundär zum Tumor], chirurgisch oder psychiatrisch [einschließlich Substanzmissbrauch]) oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen, zu einem höheren medizinischen Risiko führen könnte und/oder nicht im besten Interesse des Patienten liegt, an der Studie teilzunehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Andere aktive Malignität. Patienten mit einem früheren oder gleichzeitigen Malignom, dessen natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimens zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet
• Patientin stillt oder plant während der Studie zu stillen
• Nur Frauen: Schwanger
• Jede andere Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Studienverfahren kontraindiziert
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Machbarkeit/Logistik)