Ivonescimab a ADG126, samostatně a v kombinaci s leukovorinem a fluorouracilem nebo s režimem FOLFIRI k léčbě mikrosatelitně stabilního pokročilého/metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaný informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
• Souhlas s odběrem krve pro korelativní analýzu výchozí hodnoty, po 4 týdnech a 8 týdnech, a poté každých následujících 8 týdnů
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologicky potvrzený pokročilý/metastatický MSS kolorektální karcinom. Status MSS musí být potvrzen testem certifikovaným podle Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Plně zotavení z akutních, klinicky významných toxických účinků (kromě alopecie) na ≤ stupeň 1 po předchozí protinádorové léčbě
• POUZE RAMENO A: Pacienti by neměli mít známky jaterních metastáz
• POUZE RAMENO A: Pacienti by měli mít progresi po irinotekanu, oxaliplatina, fluoropyrimidinu a anti-EGFR, pokud je klinicky indikováno
• POUZE RAMENO B: Pacient je způsobilý pro udržovací léčbu 5-FU/LV nebo 5-FU/LV bevacizumab
• POUZE RAMENO B: Žádná anamnéza významné toxicity na 5-FU/LV, která vyžadovala snížení dávky infuzního podávání 5-FU
• POUZE RAMENO C: Pacient je způsobilý pro chemoterapii FOLFIRI
• POUZE RAMENO C: Žádná anamnéza významné toxicity na 5-FU/LV nebo irinotekan, která vyžadovala snížení dávky infuzního podávání 5-FU nebo irinotekanu
• POUZE RAMENO C: Žádná předchozí progrese na předchozím irinotekanu a žádné předchozí snížení dávky irinotekanu z důvodu toxicity

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

  • POZNÁMKA: žádné krevní transfuze nebo léčba růstovými faktory použité do 7 dnů před screeningovým kompletním krevním obrazem (CBC)

• Trombocyty ≥ 100 × 10^9/L

  • POZNÁMKA: žádné krevní transfuze nebo léčba růstovými faktory použité do 7 dnů před screeningovým CBC

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

  • POZNÁMKA: žádné krevní transfuze nebo léčba růstovými faktory použité do 7 dnů před screeningovým CBC
• Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); pro pacienty s jaterními metastázami nebo potvrzeným/podezřelým Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN
• Clearance kreatininu ≥ 50 mL/min podle 24hodinového testu moči nebo Cockcroft-Gaultova vzorce nebo odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 30 mL/min pomocí rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (úprava podle tělesného povrchu [BSA] není u eGFR vyžadována; eGFR lze určit pomocí kalkulačky na webových stránkách National Kidney Foundation [www.kidney.org])
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN (pokud abnormality nesouvisí s koagulopatií). Toto platí pouze pro pacienty, kteří nejsou na terapeutické antikoagulaci. Pacienti na terapeutické antikoagulaci by měli být na stabilní dávce
• Bílkovina v moči < 2+ nebo kvantifikace bílkoviny v 24hodinovém moči < 1,0 g

• U pacientů s PROKÁZANOU anamnézou HIV, viru hepatitidy C (HCV) a/nebo viru hepatitidy B (HBV) seropozitivity pouze musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny pro jejich virus.

  • HIV infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží a cd4 > 400 jsou způsobilí pro tuto studii.
  • U pacientů se známou aktivní hepatitidou B je vyžadována DNA hepatitidy B < 200 IU/ml pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) a vhodná antivirová terapie s přijatelnou tolerancí po dobu jednoho měsíce před randomizací.
  • Všichni pacienti se známou aktivní hepatitidou C (protilátka proti viru hepatitidy C [HCV] pozitivní s hladinami HCV RNA nad dolní hranicí detekce) jsou vyloučeni

• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP): negativní těhotenský test z moči nebo séra

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test ze séra.

• Ženský pacient v reprodukčním věku, který má sex s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od začátku screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Nesterilizovaní mužští pacienti, kteří mají sex s ženským partnerem v reprodukčním věku nebo s těhotným nebo kojícím partnerem, musí souhlasit s použitím bariérové antikoncepce (mužský kondom) po dobu léčebného období až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Mužští pacienti se ženskými partnery v reprodukčním věku musí mít souhlas ženského partnera s použitím alespoň 1 formy vysoce účinné antikoncepce po dobu léčebného období až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku

  • Reprodukční věk definován jako není chirurgicky sterilizován (muži a ženy) nebo nemá více než 1 rok bez menstruace (pouze ženy)

Kritéria pro vyloučení:

• Hlavní chirurgické zákroky nebo vážná trauma do 4 týdnů před vstupem do studie nebo plány na hlavní chirurgické zákroky do 4 týdnů po první dávce (podle posouzení vyšetřovatele). Drobné místní zákroky (kromě centrální žilní katetrizace a implantace portu) do 3 dnů před vstupem do studie
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
• Chemoterapie, radioterapie, biologická terapie, imunoterapie do 21 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší pro neradiační terapii) před dnem 1 protokolové terapie
• Silné induktory/inhibitory CYP3A4 do 14 dnů před dnem 1 protokolové terapie (pouze rameno C)
• Inhibitory UGT1A1 do 14 dnů před dnem 1 protokolové terapie (pouze rameno C)
• Jakákoli jiná protinádorová terapie je zakázána, včetně, ale neomezující se na protilátkovou terapii, retinoidy, nitrosomočovinovou terapii, mitomycin C, inhibitory malých molekul tyrosinkinázy, proprietární čínské léky s protinádorovou aktivitou nebo radioterapii
• Bylinné léky musí být schváleny hlavním vyšetřovatelem (PI)
• Předchozí expozice PD-1 nebo PD-L1 nebo CTLA-4 cíleným látkám

• Anamnéza krvácivých tendencí nebo koagulopatie a/nebo klinicky významných krvácivých příznaků nebo rizika do 4 týdnů před vstupem do studie, včetně, ale neomezující se na:

  • Hemoptýza (definována jako vykašlávání ≥ 0,5 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin) Poznámka: přechodná hemoptýza spojená s diagnostickou bronchoskopií je povolena
  • Krvácení z nosu/epistaxe (krvavý výtok z nosu je povolen)
  • Aktuální užití profylaktických nebo plných dávek antikoagulancií nebo antiagregačních látek pro terapeutické účely, které není stabilní před vstupem do studie, není povoleno. Použití plných dávek antikoagulancií je povoleno, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutických mezích podle lékařského standardu zapisující instituce nebo s použitím inhibitorů faktoru Xa
• Špatně kontrolovaná hypertenze s opakovaným systolickým krevním tlakem ≥ 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg po perorální antihypertenzní terapii

• Aktivní autoimunitní nebo plicní onemocnění vyžadující systémovou terapii (např. s chorobu modifikujícími léky, prednison > 10 mg denně nebo ekvivalent, imunosupresivní terapii) do 2 let před vstupem do studie, nicméně následující bude povoleno:

  • Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní náhradní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena.
  • Intermittentní použití bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních kortikosteroidních injekcí je povoleno

• Anamnéza závažných onemocnění před vstupem do studie, konkrétně:

  • Nestabilní angina, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň 2) nebo nestabilní cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury, Moyamoya choroba), které vyžadovalo hospitalizaci do 12 měsíců před vstupem do studie, nebo jiné srdeční postižení, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu)
  • Anamnéza jícnových žaludečních varixů, těžkých vředů, ran, které se nehojí, břišní píštěle, intraabdominálních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před vstupem do studie
  • Anamnéza jakékoli arteriální tromboembolické příhody, žilní tromboembolické příhody stupně 3 a výše, jak je specifikováno v National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, přechodné ischemické ataky, cévní mozkové příhody, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 12 měsíců před vstupem do studie
  • Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 4 týdnů před vstupem do studie
  • Anamnéza perforace gastrointestinálního traktu a/nebo píštěle, anamnéza gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlé resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) do 6 měsíců před vstupem do studie

• Zobrazování během screeningového období ukazuje, že pacient má:

  • Radiologicky dokumentovaný důkaz invaze hlavní krevní cévy nebo píštěle
• Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), metastázy CNS s hemoragickými rysy, metastáza CNS ≥ 1,5 cm, ozáření CNS do 7 dnů před vstupem do studie, potenciální potřeba ozáření CNS během prvního cyklu nebo leptomeningeální onemocnění. Poznámka: Pacienti musí přestat s kortikosteroidy nebo být na fyziologické kortikosteroidní náhradní terapii (prednison ≤ 10 mg denně nebo ekvivalent)
• Živá vakcína nebo živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před plánovaným vstupem do studie nebo pokud je naplánováno podání živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny během studie. Inaktivované vakcíny jsou povoleny
• Těžká infekce do 4 týdnů před vstupem do studie, včetně, ale neomezující se na komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce (podle posouzení vyšetřovatele) vyžadující systémovou antiinfektivní terapii do 2 týdnů před vstupem do studie (kromě antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C)
• Přítomnost preexistující periferní neuropatie, která je ≥ stupeň 2 podle CTCAE verze 5.0
• Nekontrolované pleurální výpotky, perikardiální výpotky nebo ascites, které jsou klinicky symptomatické nebo vyžadovaly paracentézu v posledních 4 týdnech před zařazením
• Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující systémové kortikosteroidy nebo současné intersticiální plicní onemocnění
• Aktivní nebo předchozí anamnéza zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem)
• Aktuální užití systémových kortikosteroidů (>10 mg denně prednisonu nebo ekvivalent)
• Vysoké riziko perforace střeva, jako jsou obstrukční gastrointestinální (GI) nálezy na zobrazování nebo příznaky naznačující obstrukci střeva (postprandiální křeče, nevolnost nebo zvracení)
• Přítomnost enterálního stentu
• Otevřené nehojící se rány
• Anamnéza perforace střeva, pokud nesouvisí s primárním nádorem a pokud nádor nebyl resekován nebo pacient nebyl diverzifikován proximálně k nádoru
• Známá alergie na jakoukoli složku jakéhokoli studijního léku; známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky; anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako jakýkoli studijní prostředek
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu (lékařského [včetně nežádoucích příhod z předchozí protinádorové terapie, poruch sekundárních k nádoru], chirurgického nebo psychiatrického [včetně zneužívání návykových látek]) nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu studie, vést k vyššímu lékařskému riziku a/nebo není v nejlepším zájmu pacienta se účastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Jiný aktivní maligní nádor. Pacienti s předchozím nebo současným maligním nádorem, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit bezpečnostní nebo účinnostní hodnocení vyšetřovaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii
• Pacientka kojí nebo plánuje kojit během studie
• Pouze ženy: Těhotenství
• Jakýkoli jiný stav, který by podle posouzení vyšetřovatele kontraindikoval účast pacienta na klinické studii z důvodu bezpečnostních obav s postupy klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet všechny studijní postupy (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)