伊沃奈西单抗和ADG126，单独使用以及与亚叶酸和氟尿嘧啶或FOLFIRI方案联合治疗微卫星稳定晚期/转移性结直肠癌

纳入标准：

• 记录受试者和/或法定授权代表签署的知情同意书
• 同意在基线、4周和8周时采集血液用于相关性分析，之后每8周采集一次
• 年龄：≥18岁
• 东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1
• 经组织学证实的晚期/转移性MSS结直肠癌。MSS状态必须通过临床实验室改进修正案（CLIA）认证的检测方法确认
• 根据RECIST 1.1标准存在可测量病灶
• 从既往抗癌治疗的急性、临床显著毒性反应中完全恢复至≤1级（脱发除外）
• 仅限A组：患者应无肝转移性疾病证据
• 仅限A组：患者应在接受伊立替康、奥沙利铂、氟嘧啶类药物以及临床指征下的抗EGFR治疗后出现进展
• 仅限B组：患者适合接受5-FU/LV或5-FU/LV贝伐珠单抗维持治疗
• 仅限B组：无因显著毒性需降低输注5-FU剂量的5-FU/LV相关病史
• 仅限C组：患者适合接受FOLFIRI化疗
• 仅限C组：无因显著毒性需降低输注5-FU或伊立替康剂量的5-FU/LV或伊立替康相关病史
• 仅限C组：既往未因伊立替康治疗出现进展，且未因毒性反应降低伊立替康剂量

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L

  • 注：筛选期全血细胞计数（CBC）前7天内未接受输血或生长因子治疗

• 血小板计数≥100×10^9/L

  • 注：筛选期CBC前7天内未接受输血或生长因子治疗

• 血红蛋白≥9.0 g/dL

  • 注：筛选期CBC前7天内未接受输血或生长因子治疗
• 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；对于肝转移或确诊/疑似吉尔伯特综合征患者，TBIL≤3×ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；对于肝转移患者≤5×ULN
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；对于肝转移患者≤5×ULN
• 肌酐清除率≥50 mL/min（通过24小时尿检或Cockcroft-Gault公式计算）或使用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）值≥30 mL/min（eGFR无需根据体表面积[BSA]调整；eGFR可使用美国国家肾脏基金会网站[www.kidney.org]的计算器确定）
• 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（除非异常与凝血病无关）。此条仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者。接受治疗性抗凝治疗的患者应使用稳定剂量
• 尿蛋白<2+或24小时尿蛋白定量<1.0 g

• 仅针对已知HIV、丙型肝炎病毒（HCV）和/或乙型肝炎病毒（HBV）血清阳性病史患者，必须进行相应病毒的核酸定量检测

  • 接受有效抗逆转录病毒治疗、病毒载量检测不到且CD4>400的HIV感染患者符合本试验资格
  • 已知活动性乙肝患者需满足：聚合酶链反应（PCR）检测乙肝DNA<200 IU/ml，并在随机分组前接受适当抗病毒治疗且耐受性良好持续1个月
  • 所有已知活动性丙肝患者（HCV抗体阳性且HCV RNA水平高于检测下限）均被排除

• 有生育能力的女性（WOCBP）：尿妊娠或血清妊娠试验阴性

  • 若尿妊娠试验阳性或无法确认为阴性，则需进行血清妊娠试验

• 有生育能力的女性受试者与未绝育男性伴侣发生性行为时，必须同意从筛选开始至末次研究药物给药后6个月内使用高效避孕方法。未绝育男性受试者与有生育能力女性伴侣、或怀孕/哺乳期伴侣发生性行为时，必须同意在治疗期间至末次研究药物给药后6个月内使用屏障避孕法（男用避孕套）。有生育能力女性伴侣的男性受试者，必须确保女性伴侣同意在治疗期间至末次研究药物给药后6个月内使用至少1种高效避孕方法

  • 生育能力定义为：未接受手术绝育（男性和女性）或未停经>1年（仅女性）

排除标准：

• 研究入组前4周内接受过大手术或严重创伤，或计划在首次给药后4周内进行大手术（由研究者判断）。研究入组前3天内进行过局部小手术（不包括中心静脉置管和输液港植入）
• 已知同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史
• 方案治疗第1天前21天内或5个半衰期内（非放疗治疗中较短者）接受过化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗
• 方案治疗第1天前14天内使用过强效CYP3A4诱导剂/抑制剂（仅C组）
• 方案治疗第1天前14天内使用过UGT1A1抑制剂（仅C组）
• 禁止使用任何其他抗癌治疗，包括但不限于：抗体治疗、维甲酸类药物、亚硝脲类治疗、丝裂霉素C、小分子酪氨酸激酶抑制剂、具有抗癌活性的中药或放疗
• 中草药必须经主要研究者（PI）批准
• 既往接受过PD-1、PD-L1或CTLA-4靶向药物治疗

• 研究入组前4周内有出血倾向或凝血病和/或临床显著出血症状或风险，包括但不限于：

  • 咯血（定义为咳出≥0.5茶匙新鲜血液或小血块）注：诊断性支气管镜检查相关的短暂咯血允许
  • 鼻出血/鼻衄（允许血性鼻分泌物）
  • 研究入组前未稳定使用的治疗性预防性或全剂量抗凝剂或抗血小板药物不允许。只要国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）符合入组机构医疗标准规定的治疗范围，或使用Xa因子抑制剂，则允许使用全剂量抗凝剂
• 控制不佳的高血压：口服降压药治疗后重复测量收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg

• 研究入组前2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或肺部疾病（例如使用疾病修饰药物、泼尼松>10 mg/日或等效剂量、免疫抑制剂治疗），但以下情况允许：

  • 允许替代治疗（例如甲状腺素、胰岛素、或因肾上腺或垂体功能不全进行的生理性皮质类固醇替代治疗）
  • 允许间歇使用支气管扩张剂、吸入性皮质类固醇或局部皮质类固醇注射

• 研究入组前有重大疾病史，具体包括：

  • 不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级≥2级）或研究入组前12个月内需要住院治疗的不稳定血管疾病（例如有破裂风险的主动脉瘤、烟雾病），或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏损害（例如控制不佳的心律失常、心肌缺血）
  • 研究入组前6个月内有食管胃底静脉曲张、严重溃疡、不愈合伤口、腹腔瘘、腹腔脓肿或急性胃肠道出血病史
  • 研究入组前12个月内有任何级别动脉血栓栓塞事件、3级及以上静脉血栓栓塞事件（依据美国国家癌症研究所[NCI]不良事件通用术语标准[CTCAE]5.0定义）、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、高血压危象或高血压脑病病史
  • 研究入组前4周内慢性阻塞性肺疾病急性加重
  • 研究入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管史、胃肠道梗阻史（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除史（部分结肠切除或广泛小肠切除）

• 筛选期影像学检查显示患者存在：

  • 影像学记录的主要血管侵犯或瘘管证据
• 有症状的中枢神经系统（CNS）转移、有出血特征的CNS转移、CNS转移灶≥1.5 cm、研究入组前7天内接受过CNS放疗、首个周期内可能需要CNS放疗，或软脑膜疾病。注：患者必须已停用皮质类固醇或接受生理性皮质类固醇替代治疗（泼尼松≤10 mg/日或等效剂量）
• 计划研究入组前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗。灭活疫苗允许
• 研究入组前4周内有严重感染，包括但不限于需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；研究入组前2周内需要全身抗感染治疗的活动性感染（由研究者判断）（乙肝或丙肝的抗病毒治疗除外）
• 存在CTCAE 5.0版定义的≥2级既往周围神经病变
• 未控制的胸腔积液、心包积液或腹水，具有临床症状或在入组前4周内需要穿刺引流
• 需要全身皮质类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或当前存在间质性肺疾病
• 活动性或既往炎症性肠病史（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）
• 当前使用全身皮质类固醇（>10 mg/日泼尼松或等效剂量）
• 存在肠穿孔高风险，如影像学显示胃肠道梗阻或提示肠梗阻症状（餐后痉挛、恶心或呕吐）
• 存在肠道支架
• 开放性未愈合伤口
• 有肠穿孔史，除非与原发性肿瘤相关且肿瘤已切除或患者已在肿瘤近端改道
• 已知对任何研究药物成分过敏；已知对其他单克隆抗体有严重过敏史；对任何研究药物类似化学或生物成分有过敏反应史
• 存在任何可能混淆研究结果、干扰患者全程参与研究、可能导致更高医疗风险和/或根据治疗研究者判断不符合患者最佳利益的病史或当前证据（包括既往抗癌治疗的不良事件、肿瘤继发性疾病、手术或精神疾病[包括物质滥用]）或实验室异常
• 临床显著未控制的疾病
• 其他活动性恶性肿瘤。既往或并发恶性肿瘤的患者，若其自然病程或治疗不会干扰研究方案的安全性或疗效评估，则符合本试验资格
• 患者正在哺乳或计划在研究期间哺乳
• 仅限女性：怀孕
• 研究者判断存在因临床研究程序安全性问题而禁忌患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括可行性/物流相关的依从性问题）的潜在参与者