Ivonescimab og ADG126, alene og i kombination med leucovorin og fluorouracil eller FOLFIRI-regimet til behandling af mikrosatellitstabil fremskreden/metastaserende kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant
• Samtykke til blodprøvetagning til korrelativ analyse ved baseline, 4 uger og 8 uger, og derefter hver efterfølgende 8. uge
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologisk bekræftet fremskreden/metastatisk MSS kolorektalcancer. MSS-status skal være bekræftet med en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret test
• Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1
• Fuldt restitueret fra akutte, klinisk signifikante, toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 fra tidligere kræftbehandling
• KUN ARM A: Patienter bør ikke have tegn på lebermetastatisk sygdom
• KUN ARM A: Patienter bør have haft progression efter irinotecan, oxaliplatin, fluoropyrimidin og en anti-EGFR hvis klinisk indikeret
• KUN ARM B: Patient er egnet til vedligeholdelsesbehandling med 5-FU/LV eller 5-FU/LV bevacizumab
• KUN ARM B: Ingen historie for signifikant toksicitet til 5-FU/LV, der krævede dosisreduktion i infunderet 5-FU-dosering
• KUN ARM C: Patient er egnet til FOLFIRI-kemoterapi
• KUN ARM C: Ingen historie for signifikant toksicitet til 5-FU/LV eller irinotecan, der krævede dosisreduktion i infunderet 5-FU-dosering eller irinotecan
• KUN ARM C: Ingen tidligere progression på tidligere irinotecan og ingen tidligere dosisreduktion på irinotecan på grund af toksicitet

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

  • BEMÆRK: ingen blodtransfusioner eller vækstfaktorterapi brugt inden for 7 dage før screenings fuldt blodtal (CBC)

• Thrombocytter ≥ 100 × 10^9/L

  • BEMÆRK: ingen blodtransfusioner eller vækstfaktorterapi brugt inden for 7 dage før screenings CBC

• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

  • BEMÆRK: ingen blodtransfusioner eller vækstfaktorterapi brugt inden for 7 dage før screenings CBC
• Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); For patienter med levermetastaser eller bekræftet/mistænkt Gilbert syndrom, TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; For patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; For patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN
• Kreatininclearance på ≥ 50 mL/min pr. 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault formel eller estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) værdi ≥ 30 mL/min ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (justering efter kropsoverfladeareal [BSA] er ikke nødvendig for eGFR; eGFR kan bestemmes ved hjælp af lommeregneren fra National Kidney Foundations hjemmeside [www.kidney.org])
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati). Dette gælder kun for patienter, der ikke er på terapeutisk antikoagulation. Patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis
• Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinprotein kvantificering < 1,0 g

• For patienter med KENDT historie for HIV, hepatitis C-virus (HCV) og/eller hepatitis B-virus (HBV) seropositivitet kun, skal nukleinsyrekvantificering for deres virus udføres.

  • HIV-infikerede patienter på effektiv antiretroviral terapi med ikke-detectérbar viral belastning og et cd4 > 400 er egnet til dette forsøg.
  • Patienter med kendt aktiv hepatitis B skal have hepatitis B-DNA < 200 IU/ml ved polymerase chain reaction (PCR) og være på passende antiviral terapi med acceptabel tolerabilitet i en måned før randomisering.
  • Alle patienter med kendt aktiv hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antistof positiv med HCV RNA-niveauer over detektionsgrænsen) er udelukket

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Kvindelig patient i den fødedygtige alder, der har sex med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en meget effektiv præventionsmetode fra starten af screening til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemiddel. Ikke-steriliserede mandlige patienter, der har sex med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, eller en gravid eller ammende partner, skal acceptere at bruge barriereprævention (mandlig kondom) i hele behandlingsperioden indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemiddel. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal have, at den kvindelige partner accepterer at bruge mindst 1 form for meget effektiv prævention i hele behandlingsperioden indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemiddel

  • Fødedygtig alder defineret som ikke være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke have været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

Eksklusionskriterier:

• Store kirurgiske indgreb eller alvorlig trauma inden for 4 uger før studiestart, eller planer om store kirurgiske indgreb inden for 4 uger efter den første dosis (som vurderet af undersøgeren). Mindre lokale procedurer (eksklusiv central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før studiestart
• Kendt historie for allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation
• Kemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, immunoterapi inden for 21 dage eller fem halveringstider (hvad der er kortest for ikke-stråleterapi) før dag 1 af protokolterapi
• Stærke CYP3A4-inducerende/hæmmende midler inden for 14 dage før dag 1 af protokolterapi (kun Arm C)
• UGT1A1-hæmmere inden for 14 dage før dag 1 af protokolterapi (kun Arm C)
• Enhver anden kræftbehandling er forbudt, herunder men ikke begrænset til antistofbaseret terapi, retinoider, nitrosourea-terapi, mitomycin C, små molekyletyrosinkinasehæmmere, proprietær kinesisk medicin med antikræftaktivitet, eller radioterapi
• Urtermedicin skal godkendes af hovedundersøgeren (PI)
• Tidligere eksponering for PD-1 eller PD-L1 eller CTLA-4-målrettede midler

• Historie for blødningstendenser eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger før studiestart, herunder men ikke begrænset til:

  • Hæmoptyse (defineret som hoste op af ≥ 0,5 teskefuld frisk blod eller små blodpropper) Bemærk: midlertidig hæmoptyse forbundet med diagnostisk bronkoskopi er tilladt
  • Næseblod/epistaxis (blodig næseudflåd er tilladt)
  • Nuværende brug af profylaktiske eller fulddosis antikoagulantia eller anti-plade midler til terapeutiske formål, der ikke er stabile før studiestart, er ikke tilladt. Brug af fulddosis antikoagulantia er tilladt så længe den international normaliserede ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser ifølge den medicinske standard på det tilmeldede center eller med brug af faktor Xa-hæmmere
• Dårligt kontrolleret hypertension med gentagne systoliske blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastoliske blodtryk ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi

• Aktiv autoimmun eller lunge sygdom, der kræver systemisk terapi (f.eks. med sygdomsmodificerende lægemidler, prednison > 10 mg dagligt eller ækvivalent, immunsuppressiv terapi) inden for 2 år før studiestart, dog vil følgende være tilladt:

  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
  • Intermittent brug af bronkodilatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroid injektioner er tilladt

• Historie for større sygdomme før studiestart, specifikt:

  • Ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture, Moyamoya sygdom), der krævede indlæggelse inden for 12 måneder før studiestart, eller anden kardiel svækkelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af undersøgelseslægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi)
  • Historie for øsofagusgastriske varicer, alvorlige ulcera, sår, der ikke heler, abdominal fistel, intra-abdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før studiestart
  • Historie for enhver grad af arteriel tromboembolisk hændelse, grad 3 og derover venøs tromboembolisk hændelse, som specificeret i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transient iskæmisk attack, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 12 måneder før studiestart
  • Akut exacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før studiestart
  • Historie for perforation af gastrointestinalkanalen og/eller fistel, historie for gastrointestinal obstruktion (inklusiv ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før studiestart

• Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

  • Radiologisk dokumenteret evidens for større blodkar invasion eller fistel
• Symptomatiske centralnervesystem (CNS) metastaser, CNS metastaser med hæmoragiske træk, CNS metastase ≥ 1,5 cm, CNS strålebehandling inden for 7 dage før studiestart, potentielt behov for CNS strålebehandling i den første cyklus, eller leptomeningeal sygdom. Bemærk: Patienter skal have stoppet med kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg dagligt eller ækvivalent)
• Levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før planlagt studiestart, eller hvis planlagt til at modtage en levende vaccine eller levende svækket vaccine i løbet af studieperioden. Inaktiverede vacciner er tilladt
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før studiestart, herunder men ikke begrænset til komorbiditeter, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse; aktiv infektion (som vurderet af undersøgeren), der kræver systemisk antiinfektiv terapi inden for 2 uger før studiestart (undtagen antiviral terapi for hepatitis B eller C)
• Har præeksisterende perifer neuropati, der er ≥ grad 2 ifølge CTCAE version 5.0
• Ukontrollerede pleural effusioner, pericardiale effusioner eller ascites, der er klinisk symptomatiske eller krævede paracentese i de sidste 4 uger før tilmelding
• Historie for ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede systemiske kortikosteroider, eller nuværende interstitiel lungesygdom
• Aktiv eller tidligere historie for inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré)
• Nuværende brug af systemiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller ækvivalent)
• Høj risiko for tarmperforation såsom obstruktive gastrointestinale (GI) fund på billeddannelse eller symptomer, der tyder på tarmobstruktion (postprandiale kramper, kvalme eller opkastning)
• Tilstedeværelse af enterisk stent
• Åbne ikke-helede sår
• Historie for tarmperforation medmindre relateret til den primære tumor og medmindre tumoren blev resekeret eller patienten er blevet omdirigeret proximalt for tumoren
• Kendt allergi over for enhver komponent af ethvert undersøgelseslægemiddel; kendt historie for alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer; historie for allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning til ethvert undersøgelsesagens
• Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand (medicinsk [inklusiv bivirkninger fra tidligere antikræftterapi, lidelser sekundære til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inklusiv stofmisbrug]), eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med patientens deltagelse i hele studieperioden, kan føre til højere medicinsk risiko og/eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Anden aktiv malignitet. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektvurderingen af undersøgelsesregimet, er egnet til dette forsøg
• Patient ammer eller planlægger at amme under studiet
• Kun kvinder: Gravid
• Enhver anden tilstand, der efter undersøgerens skøn kontraindicerer patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsbekymringer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, der efter undersøgerens mening muligvis ikke kan overholde alle studiprocedurer (inklusiv overholdelsesproblemer relateret til gennemførlighed/logistik)