Ivonescimab y ADG126, solos y en combinación con leucovorina y fluorouracilo o régimen FOLFIRI para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado/metastásico microsatélite estable

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
• Acuerdo para la extracción de sangre para análisis correlativo al inicio, a las 4 semanas y a las 8 semanas, y luego cada 8 semanas posteriores
• Edad: ≥ 18 años
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Cáncer colorrectal avanzado/metastásico MSS confirmado histológicamente. El estado MSS debe haber sido confirmado mediante un ensayo certificado por las Enmiendas para la Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA)
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos clínicamente significativos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de la terapia anticancerosa previa
• SÓLO BRAZO A: Los pacientes no deben tener evidencia de enfermedad metastásica hepática
• SÓLO BRAZO A: Los pacientes deben haber progresado tras irinotecán, oxaliplatino, fluoropirimidina y un anti-EGFR si está clínicamente indicado
• SÓLO BRAZO B: El paciente es elegible para mantenimiento con 5-FU/LV o 5-FU/LV bevacizumab
• SÓLO BRAZO B: Sin antecedentes de toxicidad significativa a 5-FU/LV que requiriera reducción de dosis en la dosificación de 5-FU en infusión
• SÓLO BRAZO C: El paciente es elegible para quimioterapia FOLFIRI
• SÓLO BRAZO C: Sin antecedentes de toxicidad significativa a 5-FU/LV o irinotecán que requiriera reducción de dosis en la dosificación de 5-FU en infusión o irinotecán
• SÓLO BRAZO C: Sin progresión previa en irinotecán previo y sin reducción de dosis previa en irinotecán debido a toxicidad

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L

  • NOTA: sin transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento utilizados dentro de los 7 días previos al hemograma completo (CBC) de cribado

• Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

  • NOTA: sin transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento utilizados dentro de los 7 días previos al CBC de cribado

• Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL

  • NOTA: sin transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento utilizados dentro de los 7 días previos al CBC de cribado
• Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN); Para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechado, TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × ULN; Para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × ULN; Para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN
• Aclaramiento de creatinina de ≥ 50 mL/min según prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault o valor de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min utilizando la ecuación de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (no se requiere ajuste por superficie corporal [BSA] para eGFR; eGFR puede determinarse usando la calculadora del sitio web de la Fundación Nacional del Riñón [www.kidney.org])
• Relación normalizada internacional (INR) O protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN (a menos que las anormalidades no estén relacionadas con coagulopatía). Esto aplica solo a pacientes que no están en anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable
• Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1.0 g

• Solo para pacientes con antecedentes CONOCIDOS de VIH, virus de la hepatitis C (HCV) y/o virus de la hepatitis B (HBV) seropositividad, debe realizarse cuantificación de ácido nucleico para su virus.

  • Pacientes infectados por VIH en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable y cd4 > 400 son elegibles para este ensayo.
  • Pacientes con hepatitis B activa conocida deben tener ADN de hepatitis B < 200 UI/ml por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en terapia antiviral apropiada con tolerabilidad aceptable durante un mes antes de la aleatorización.
  • Todos los pacientes con hepatitis C activa conocida (anticuerpo del virus de la hepatitis C [HCV] positivo con niveles de ARN de HCV por encima del límite inferior de detección) están excluidos

• Mujeres con potencial de embarazo (WOCBP): prueba de embarazo en orina o sérica negativa

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo sérica.

• Paciente femenina con potencial de embarazo que tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada debe acordar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio del cribado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Pacientes masculinos no esterilizados que tienen relaciones sexuales con una pareja femenina con potencial de embarazo, o una pareja embarazada o en período de lactancia, deben acordar usar anticoncepción de barrera (condón masculino) durante el período de tratamiento hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial de embarazo deben hacer que la pareja femenina acuerde usar al menos 1 forma de anticoncepción altamente efectiva durante el período de tratamiento hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio

  • Potencial de embarazo definido como no estar esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterios de exclusión:

• Procedimientos quirúrgicos mayores o trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la entrada al estudio, o planes para procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas después de la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo cateterismo venoso central e implantación de puerto) dentro de los 3 días previos a la entrada al estudio
• Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 21 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto para terapia no radioterápica) antes del día 1 de la terapia del protocolo
• Inductores/inhibidores fuertes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al día 1 de la terapia del protocolo (solo Brazo C)
• Inhibidores de UGT1A1 dentro de los 14 días previos al día 1 de la terapia del protocolo (solo Brazo C)
• Cualquier otra terapia anticancerosa está prohibida, incluyendo pero no limitado a terapia basada en anticuerpos, retinoides, terapia con nitrosourea, mitomicina C, inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña, medicinas chinas patentadas con actividad anticancerosa, o radioterapia
• Medicamentos herbales deben ser autorizados por el investigador principal (PI)
• Exposición previa a agentes dirigidos a PD-1 o PD-L1 o CTLA-4

• Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas de sangrado clínicamente significativos o riesgo dentro de las 4 semanas previas a la entrada al estudio, incluyendo pero no limitado a:

  • Hemoptisis (definida como toser ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o coágulos pequeños de sangre) Nota: se permite hemoptisis transitoria asociada con broncoscopia diagnóstica
  • Sangrado nasal/epistaxis (se permite secreción nasal sanguinolenta)
  • No se permite el uso actual de anticoagulantes profilácticos o a dosis completas o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sean estables antes de la entrada al estudio. Se permite el uso de anticoagulantes a dosis completas siempre que la relación normalizada internacional (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) estén dentro de límites terapéuticos según el estándar médico de la institución de inscripción o con el uso de inhibidores del factor Xa
• Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de terapia antihipertensiva oral

• Enfermedad autoinmune o pulmonar activa que requiera terapia sistémica (ej., con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona > 10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años previos a la entrada al estudio, sin embargo se permitirá lo siguiente:

  • Se permite terapia de reemplazo (ej., tiroxina, insulina, o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológica para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
  • Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados, o inyecciones de corticosteroides locales

• Antecedentes de enfermedades mayores antes de la entrada al estudio, específicamente:

  • Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (ej., aneurisma aórtico en riesgo de ruptura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la entrada al estudio, u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (ej., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  • Antecedentes de varices esofagogástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales, o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la entrada al estudio
  • Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial de grado, evento tromboembólico venoso de grado 3 y superior, según se especifica en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva, o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses previos a la entrada al estudio
  • Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas antes de la entrada al estudio
  • Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa de intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la entrada al estudio

• Las imágenes durante el período de cribado muestran que el paciente tiene:

  • Evidencia documentada radiológicamente de invasión de vaso sanguíneo mayor o fístula
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC ≥ 1.5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días previos a la entrada al estudio, necesidad potencial de radiación del SNC dentro del primer ciclo, o enfermedad leptomeníngea. Nota: Los pacientes deben haber suspendido corticosteroides o estar en terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológica (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente)
• Vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la entrada planificada al estudio, o si está programado para recibir una vacuna viva o vacuna viva atenuada durante el período del estudio. Se permiten vacunas inactivadas
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la entrada al estudio, incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis, o neumonía grave; infección activa (según lo determine el investigador) que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la entrada al estudio, (excluyendo terapia antiviral para hepatitis B o C)
• Tiene neuropatía periférica preexistente que es ≥ grado 2 por CTCAE versión 5.0
• Derrames pleurales, derrames pericárdicos, o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos o que requirieron paracentesis en las últimas 4 semanas previas a la inscripción
• Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió corticosteroides sistémicos, o enfermedad pulmonar intersticial actual
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o antecedente (ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o diarrea crónica)
• Uso actual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente)
• Alto riesgo de perforación intestinal como hallazgos obstructivos gastrointestinales (GI) en imágenes o síntomas que sugieran obstrucción intestinal (calambres posprandiales, náuseas, o vómitos)
• Presencia de stent entérico
• Heridas abiertas que no cicatrizan
• Antecedentes de perforación intestinal a menos que esté relacionada con el tumor primario y a menos que el tumor haya sido resecado o el paciente haya sido desviado proximal al tumor
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquier agente del estudio
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (médica [incluyendo eventos adversos de terapia anticancerosa previa, trastornos secundarios al tumor], quirúrgica o psiquiátrica [incluyendo abuso de sustancias]), o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio, pueda conducir a mayor riesgo médico y/o no esté en el mejor interés del paciente participar, en opinión del investigador tratante
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa
• Otra malignidad activa. Pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo
• Paciente está amamantando o planea amamantar durante el estudio
• Solo mujeres: Embarazada
• Cualquier otra condición que, en el juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad con los procedimientos del estudio clínico
• Participantes prospectivos que, en opinión del investigador, pueden no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluyendo problemas de cumplimiento relacionados con viabilidad/logística)