Ivonescimab e ADG126, Isoladamente, e em Combinação com Leucovorina e Fluorouracilo ou Regime FOLFIRI para o Tratamento do Cancro Colorretal Avançado/Metastático Estável em Microssatélites

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado
• Concordância com a colheita de sangue para análise correlativa na linha de base, 4 semanas e 8 semanas, e depois a cada 8 semanas subsequentes
• Idade: ≥ 18 anos
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Cancro colorretal avançado/metastático MSS confirmado histologicamente. O estado MSS deve ter sido confirmado por um ensaio certificado pelas Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• Recuperação completa dos efeitos tóxicos agudos e clinicamente significativos (exceto alopécia) para ≤ grau 1 da terapia anti-cancro anterior
• SOMENTE BRAÇO A: Os doentes não devem ter evidência de doença metastática hepática
• SOMENTE BRAÇO A: Os doentes devem ter progredido após irinotecano, oxaliplatina, fluoropirimidina e um anti-EGFR se clinicamente indicado
• SOMENTE BRAÇO B: O doente é elegível para manutenção com 5-FU/LV ou 5-FU/LV bevacizumab
• SOMENTE BRAÇO B: Sem antecedentes de toxicidade significativa a 5-FU/LV que tenha exigido redução da dose de 5-FU em infusão
• SOMENTE BRAÇO C: O doente é elegível para quimioterapia FOLFIRI
• SOMENTE BRAÇO C: Sem antecedentes de toxicidade significativa a 5-FU/LV ou irinotecano que tenha exigido redução da dose de 5-FU em infusão ou irinotecano
• SOMENTE BRAÇO C: Sem progressão prévia em irinotecano anterior e sem redução prévia da dose de irinotecano devido a toxicidade

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

  • NOTA: sem transfusões de sangue ou terapia com fatores de crescimento utilizados nos 7 dias anteriores ao hemograma completo (CBC) de rastreio

• Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

  • NOTA: sem transfusões de sangue ou terapia com fatores de crescimento utilizados nos 7 dias anteriores ao CBC de rastreio

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

  • NOTA: sem transfusões de sangue ou terapia com fatores de crescimento utilizados nos 7 dias anteriores ao CBC de rastreio
• Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); Para doentes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Para doentes com metástases hepáticas ≤ 5 × ULN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Para doentes com metástases hepáticas ≤ 5 × ULN
• Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault ou valor de taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (ajuste por área de superfície corporal [BSA] não é necessário para eGFR; eGFR pode ser determinada usando a calculadora do site da National Kidney Foundation [www.kidney.org])
• Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas com coagulopatia). Isto aplica-se apenas a doentes que não estão sob anticoagulação terapêutica. Doentes a receber anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável
• Proteína na urina < 2+ ou quantificação de proteína na urina de 24 horas < 1,0 g

• Para doentes com história CONHECIDA de VIH, seropositividade para vírus da hepatite C (HCV) e/ou vírus da hepatite B (HBV) apenas, deve ser realizada quantificação de ácido nucleico para o seu vírus.

  • Doentes infetados com VIH em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável e cd4 > 400 são elegíveis para este ensaio.
  • Doentes com hepatite B ativa conhecida são obrigados a ter DNA da hepatite B < 200 UI/ml por reação em cadeia da polimerase (PCR) e em terapia antiviral apropriada com tolerabilidade aceitável durante um mês antes da randomização.
  • Todos os doentes com hepatite C ativa conhecida (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] positivo com níveis de RNA do HCV acima do limite inferior de deteção) são excluídos

• Mulheres em idade fértil (WOCBP): teste de gravidez na urina ou soro negativo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.

• Doente do sexo feminino em idade fértil que tenha relações sexuais com um parceiro masculino não esterilizado deve concordar em usar um método de contraceção altamente eficaz desde o início do rastreio até 6 meses após a última dose do fármaco do estudo. Doentes do sexo masculino não esterilizados que tenham relações sexuais com uma parceira em idade fértil, ou uma parceira grávida ou a amamentar, devem concordar em usar contraceção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento até 6 meses após a última dose do fármaco do estudo. Doentes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem fazer com que a parceira concorde em usar pelo menos 1 forma de contraceção altamente eficaz durante o período de tratamento até 6 meses após a última dose do fármaco do estudo

  • Idade fértil definida como não sendo esterilizada cirurgicamente (homens e mulheres) ou não estar livre de menstruação há > 1 ano (apenas mulheres)

Critérios de Exclusão:

• Procedimentos cirúrgicos maiores ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, ou planos para procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo cateterização venosa central e implantação de porta) dentro de 3 dias antes da entrada no estudo
• História conhecida de transplante de órgãos alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais curto para terapia não radioterápica) antes do dia 1 da terapia do protocolo
• Indutores/inibidores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia do protocolo (apenas Braço C)
• Inibidores de UGT1A1 dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia do protocolo (apenas Braço C)
• Qualquer outra terapia anti-cancro é proibida, incluindo mas não limitada a terapia baseada em anticorpos, retinoides, terapia com nitrosoureia, mitomicina C, inibidores de tirosina quinase de pequena molécula, medicamentos chineses proprietários com atividade anti-cancro, ou radioterapia
• Medicamentos à base de plantas devem ser aprovados pelo investigador principal (PI)
• Exposição prévia a agentes direcionados a PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4

• História de tendências hemorrágicas ou coagulopatia e/ou sintomas de sangramento clinicamente significativos ou risco dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, incluindo mas não limitado a:

  • Hemoptise (definida como tossir ≥ 0,5 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos de sangue) Nota: hemoptise transitória associada a broncoscopia diagnóstica é permitida
  • Sangramento nasal/epistaxe (secreção nasal sanguinolenta é permitida)
  • Uso atual de anticoagulantes profiláticos ou em dose plena ou agentes antiplaquetários para fins terapêuticos que não estejam estáveis antes da entrada no estudo não é permitido. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que a razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro dos limites terapêuticos de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição ou com o uso de inibidores do fator Xa
• Hipertensão mal controlada com pressão arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensiva oral

• Doença autoimune ou pulmonar ativa que exija terapia sistémica (por exemplo, com medicamentos modificadores da doença, prednisona > 10 mg diários ou equivalente, terapia imunossupressora) dentro de 2 anos antes da entrada no estudo, no entanto o seguinte será permitido:

  • Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.
  • Uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalados, ou injeções locais de corticosteroides é permitido

• História de doenças maiores antes da entrada no estudo, especificamente:

  • Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação New York Heart Association [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular instável (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura, doença de Moyamoya) que exigiu hospitalização dentro de 12 meses antes da entrada no estudo, ou outro comprometimento cardíaco que possa afetar a avaliação de segurança do fármaco do estudo (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia do miocárdio)
  • História de varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas que não cicatrizam, fístula abdominal, abcessos intra-abdominais, ou hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
  • História de qualquer evento tromboembólico arterial de qualquer grau, evento tromboembólico venoso de grau 3 e acima, conforme especificado no National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva, ou encefalopatia hipertensiva dentro de 12 meses antes da entrada no estudo
  • Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
  • História de perfuração do trato gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que exija nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo

• Imagiologia durante o período de rastreio mostra que o doente tem:

  • Evidência radiologicamente documentada de invasão de vaso sanguíneo maior ou fístula
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) sintomáticas, metástases do SNC com características hemorrágicas, metástase do SNC ≥ 1,5 cm, radiação do SNC dentro de 7 dias antes da entrada no estudo, necessidade potencial de radiação do SNC dentro do primeiro ciclo, ou doença leptomeníngea. Nota: Os doentes devem ter interrompido os corticosteroides ou estar em terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diários ou equivalente)
• Vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da entrada planeada no estudo, ou se programado para receber uma vacina viva ou viva atenuada durante o período do estudo. Vacinas inativadas são permitidas
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, incluindo mas não limitada a comorbilidades que exijam hospitalização, sépsis, ou pneumonia grave; infeção ativa (conforme determinado pelo investigador) que exija terapia anti-infeciosa sistémica dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo, (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C)
• Tem neuropatia periférica pré-existente que é ≥ grau 2 por CTCAE versão 5.0
• Derrames pleurais, derrames pericárdicos, ou ascites não controlados que sejam clinicamente sintomáticos ou tenham exigido paracentese nas últimas 4 semanas antes da inscrição
• História de pneumonia não infeciosa que exigiu corticosteroides sistémicos, ou doença pulmonar intersticial atual
• Doença inflamatória intestinal ativa ou história prévia (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, ou diarreia crónica)
• Uso atual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente)
• Alto risco de perfuração intestinal, como achados gastrointestinais (GI) obstrutivos na imagiologia ou sintomas sugerindo obstrução intestinal (cólicas pós-prandiais, náuseas, ou vómitos)
• Presença de stent entérico
• Feridas abertas não cicatrizadas
• História de perfuração intestinal, a menos que relacionada com o tumor primário e a menos que o tumor tenha sido ressecado ou o doente tenha sido desviado proximalmente ao tumor
• Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer fármaco do estudo; história conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais; história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a qualquer agente do estudo
• História ou evidência atual de qualquer condição (médica [incluindo eventos adversos de terapia anti-cancro anterior, distúrbios secundários ao tumor], cirúrgica ou psiquiátrica [incluindo abuso de substâncias]), ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do doente durante toda a duração do estudo, possa levar a maior risco médico e/ou não seja do melhor interesse do doente participar, na opinião do investigador tratante
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Outra neoplasia maligna ativa. Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou concorrente cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio
• Doente está a amamentar ou planeia amamentar durante o estudo
• Apenas mulheres: Grávida
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, contraindique a participação do doente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes potenciais que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas com viabilidade/logística)