Ivonescimab e ADG126, da Soli e in Combinazione con Leucovorin e Fluorouracile o Regime FOLFIRI per il Trattamento del Cancro Colorettale Avanzato/Metastatico Microsatellite Stabile

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
• Accordo alla raccolta di sangue per analisi correlativa al basale, a 4 settimane e a 8 settimane, e poi ogni 8 settimane successive
• Età: ≥ 18 anni
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Carcinoma colorettale avanzato/metastatico MSS confermato istologicamente. Lo stato MSS deve essere stato confermato da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Completo recupero dagli effetti tossici acuti clinicamente significativi (eccetto alopecia) a ≤ grado 1 dalla precedente terapia antitumorale
• SOLO BRACCIO A: I pazienti non devono presentare evidenza di malattia metastatica epatica
• SOLO BRACCIO A: I pazienti devono aver progredito dopo irinotecano, oxaliplatino, fluoropirimidine e anti-EGFR se clinicamente indicato
• SOLO BRACCIO B: Il paziente è idoneo per mantenimento con 5-FU/LV o 5-FU/LV bevacizumab
• SOLO BRACCIO B: Nessuna storia di tossicità significativa a 5-FU/LV che abbia richiesto riduzione della dose di 5-FU infusionale
• SOLO BRACCIO C: Il paziente è idoneo per chemioterapia FOLFIRI
• SOLO BRACCIO C: Nessuna storia di tossicità significativa a 5-FU/LV o irinotecano che abbia richiesto riduzione della dose di 5-FU infusionale o irinotecano
• SOLO BRACCIO C: Nessuna precedente progressione su precedente irinotecano e nessuna precedente riduzione della dose di irinotecano per tossicità

• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

  • NOTA: nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita utilizzata entro 7 giorni dall'emocromo completo (CBC) di screening

• Piastrine ≥ 100 × 10^9/L

  • NOTA: nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita utilizzata entro 7 giorni dal CBC di screening

• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

  • NOTA: nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita utilizzata entro 7 giorni dal CBC di screening
• Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); Per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata/sospetta, TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; Per pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Per pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN
• Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault o valore stimato della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione CKD-EPI (Collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology) (non è richiesto l'aggiustamento per la superficie corporea [BSA] per l'eGFR; l'eGFR può essere determinato utilizzando il calcolatore dal sito web della National Kidney Foundation [www.kidney.org])
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia). Questo si applica solo ai pazienti che non sono in terapia anticoagulante. I pazienti che ricevono terapia anticoagulante devono essere a dosaggio stabile
• Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1,0 g

• Solo per pazienti con STORIA NOTA di HIV, virus dell'epatite C (HCV) e/o virus dell'epatite B (HBV) sieropositività, deve essere eseguita la quantificazione dell'acido nucleico per il loro virus.

  • I pazienti infetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile e cd4 > 400 sono idonei per questo studio.
  • I pazienti con epatite B attiva nota devono avere DNA dell'epatite B < 200 UI/ml mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) ed essere in terapia antivirale appropriata con tollerabilità accettabile per un mese prima della randomizzazione.
  • Tutti i pazienti con epatite C attiva nota (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positivo con livelli di RNA dell'HCV superiori al limite inferiore di rilevazione) sono esclusi

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza urinario o sierico negativo

  • Se il test urinario è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.

• La paziente di sesso femminile in età fertile che ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che hanno rapporti sessuali con una partner di sesso femminile in età fertile, o una partner incinta o in allattamento, devono accettare di utilizzare la contraccezione a barriera (preservativo maschile) per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono far sì che la partner accetti di utilizzare almeno 1 forma di contraccezione altamente efficace per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • Età fertile definita come non essere sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non essere libero da mestruazioni da > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Procedure chirurgiche maggiori o traumi gravi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, o pianificazione di procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dallo sperimentatore). Procedure locali minori (esclusa cateterizzazione venosa centrale e impianto di port) entro 3 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Storia nota di trapianto di organi allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico
• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia entro 21 giorni o cinque emivite (qualunque sia più breve per le terapie non radianti) prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Induttori/inibitori forti del CYP3A4 entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo (solo Braccio C)
• Inibitori di UGT1A1 entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo (solo Braccio C)
• Qualsiasi altra terapia antitumorale è vietata, inclusa ma non limitata a terapia basata su anticorpi, retinoidi, terapia con nitrosourea, mitomicina C, inibitori delle tirosin chinasi a piccole molecole, medicine tradizionali cinesi con attività antitumorale o radioterapia
• I farmaci a base di erbe devono essere autorizzati dal ricercatore principale (PI)
• Precedente esposizione ad agenti mirati a PD-1 o PD-L1 o CTLA-4

• Storia di tendenze emorragiche o coagulopatia e/o sintomi emorragici clinicamente significativi o rischio entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, inclusi ma non limitati a:

  • Emottisi (definita come espettorazione di ≥ 0,5 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue) Nota: è consentita l'emottisi transitoria associata a broncoscopia diagnostica
  • Sanguinamento nasale/epistassi (è consentita la secrezione nasale sanguinolenta)
  • L'uso attuale di anticoagulanti o agenti antiaggreganti piastrinici a dose piena o profilattici per scopi terapeutici che non è stabile prima dell'ingresso nello studio non è consentito. L'uso di anticoagulanti a dose piena è permesso purché il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) sia entro limiti terapeutici secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento o con l'uso di inibitori del fattore Xa
• Ipertensione scarsamente controllata con pressione sistolica ripetuta ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale

• Malattia autoimmune o polmonare attiva che richiede terapia sistemica (es. con farmaci modificanti la malattia, prednisone > 10 mg al giorno o equivalente, terapia immunosoppressiva) entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, tuttavia sarà consentito quanto segue:

  • È consentita la terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
  • È consentito l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalati o iniezioni locali di corticosteroidi

• Storia di malattie maggiori prima dell'ingresso nello studio, in particolare:

  • Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o malattia vascolare instabile (es. aneurisma aortico a rischio di rottura, malattia di Moyamoya) che ha richiesto ospedalizzazione entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio, o altra compromissione cardiaca che può influenzare la valutazione di sicurezza del farmaco in studio (es. aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica)
  • Storia di varici esofagee gastriche, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso di grado, evento tromboembolico venoso di grado 3 e superiore, come specificato nei Criteri di Terminologia Comune per Eventi Avversi (CTCAE) 5.0 del National Cancer Institute (NCI), attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • Riaccensione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio

• Imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

  • Evidenza radiologicamente documentata di invasione di grossi vasi sanguigni o fistola
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi del SNC con caratteristiche emorragiche, metastasi del SNC ≥ 1,5 cm, radioterapia del SNC entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, potenziale necessità di radioterapia del SNC entro il primo ciclo o malattia leptomeningea. Nota: I pazienti devono aver interrotto i corticosteroidi o essere in terapia corticosteroidea sostitutiva fisiologica (prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente)
• Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'ingresso pianificato nello studio, o se programmato per ricevere un vaccino vivo o vivo attenuato durante il periodo di studio. Sono consentiti vaccini inattivati
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, inclusa ma non limitata a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva (come determinato dallo sperimentatore) che richiede terapia anti-infettiva sistemica entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio (esclusa terapia antivirale per epatite B o C)
• Ha neuropatia periferica preesistente che è ≥ grado 2 secondo CTCAE versione 5.0
• Versamenti pleurici, versamenti pericardici o ascite non controllati che sono clinicamente sintomatici o hanno richiesto paracentesi nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento
• Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto corticosteroidi sistemici, o malattia polmonare interstiziale attuale
• Storia attuale o precedente di malattia infiammatoria intestinale (es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica)
• Uso attuale di corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
• Alto rischio di perforazione intestinale come reperti gastrointestinali (GI) ostruttivi all'imaging o sintomi che suggeriscono ostruzione intestinale (crampi postprandiali, nausea o vomito)
• Presenza di stent enterico
• Ferite aperte non guarite
• Storia di perforazione intestinale a meno che non sia correlata al tumore primario e a meno che il tumore non sia stato resecato o il paziente sia stato deviato prossimalmente al tumore
• Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco in studio; storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali; storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente in studio
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (medica [inclusi eventi avversi da precedente terapia antitumorale, disturbi secondari al tumore], chirurgica o psichiatrica [incluso abuso di sostanze]), o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, potrebbe portare a un rischio medico più elevato e/o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore trattante
• Malattia clinicamente significativa non controllata
• Altro tumore maligno attivo. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio
• Il paziente sta allattando o pianifica di allattare durante lo studio
• Solo femmine: Incinta
• Qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, controindichi la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Partecipanti potenziali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (inclusi problemi di conformità relativi a fattibilità/logistica)