Ivonescimab en ADG126, Alleen en in Combinatie met Leucovorine en Fluorouracil of het FOLFIRI-regime voor de Behandeling van Microsatelliet-stabiel Geavanceerd/Metastatisch Colorectaal Carcinoom

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk vertegenwoordiger
• Akkoord met bloedafname voor correlatieve analyse bij aanvang, na 4 weken, na 8 weken en vervolgens elke 8 weken
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologisch bevestigd gevorderd/metastatisch MSS-coloncarcinoom. MSS-status moet bevestigd zijn door een CLIA-gecertificeerde test (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Volledig hersteld van acute, klinisch significante toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 van eerdere antikankertherapie
• ALLEEN ARM A: Patiënten mogen geen tekenen van hepatische metastatische ziekte hebben
• ALLEEN ARM A: Patiënten moeten progressie hebben doorgemaakt na irinotecan, oxaliplatin, fluoropyrimidine en een anti-EGFR indien klinisch geïndiceerd
• ALLEEN ARM B: Patiënt komt in aanmerking voor onderhoudsbehandeling met 5-FU/LV of 5-FU/LV bevacizumab
• ALLEEN ARM B: Geen voorgeschiedenis van significante toxiciteit aan 5-FU/LV die dosisverlaging van infusionele 5-FU vereiste
• ALLEEN ARM C: Patiënt komt in aanmerking voor FOLFIRI-chemotherapie
• ALLEEN ARM C: Geen voorgeschiedenis van significante toxiciteit aan 5-FU/LV of irinotecan die dosisverlaging van infusionele 5-FU of irinotecan vereiste
• ALLEEN ARM C: Geen eerdere progressie op irinotecan en geen eerdere dosisverlaging van irinotecan wegens toxiciteit

• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

  • OPMERKING: geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen voor het screening volledig bloedbeeld (CBC)

• Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/L

  • OPMERKING: geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen voor het screening CBC

• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL

  • OPMERKING: geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen voor het screening CBC
• Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN); voor patiënten met levermetastasen of bevestigd/vermoed Gilbert-syndroom, TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen ≤ 5 × ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen ≤ 5 × ULN
• Creatinineklaring ≥ 50 mL/min per 24-uurs urinetest of Cockcroft-Gault-formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 mL/min met CKD-EPI-vergelijking (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (aanpassing voor lichaamsoppervlak [BSA] niet vereist voor eGFR; eGFR kan bepaald worden met calculator van National Kidney Foundation website [www.kidney.org])
• International normalized ratio (INR) OF protrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij afwijkingen niet gerelateerd zijn aan coagulopathie). Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling gebruiken. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten op stabiele dosis zijn
• Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificatie < 1,0 g

• Voor patiënten met BEKENDE voorgeschiedenis van HIV, hepatitis C-virus (HCV) en/of hepatitis B-virus (HBV) seropositiviteit alleen, moet nucleïnezuurkwantificatie voor hun virus uitgevoerd worden.

  • HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading en cd4 > 400 komen in aanmerking voor deze studie.
  • Patiënten met bekende actieve hepatitis B moeten hepatitis B-DNA < 200 IU/ml hebben door polymerasekettingreactie (PCR) en op geschikte antivirale therapie met acceptabele verdraagbaarheid gedurende één maand voor randomisatie.
  • Alle patiënten met bekende actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief met HCV RNA-niveaus boven de detectielimiet) zijn uitgesloten

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief bevestigd kan worden, is een serumzwangerschapstest vereist.

• Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd die seks heeft met een ongesteriliseerde mannelijke partner moet akkoord gaan met een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot 6 maanden na de laatste dosis studie medicatie. Ongesteriliseerde mannelijke patiënten die seks hebben met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd, of een zwangere of zogende partner moeten akkoord gaan met barrière-anticonceptie (mannelijk condoom) gedurende de behandelperiode tot 6 maanden na de laatste dosis studie medicatie. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ervoor zorgen dat de vrouwelijke partner akkoord gaat met minimaal 1 vorm van zeer effectieve anticonceptie gedurende de behandelperiode tot 6 maanden na de laatste dosis studie medicatie

  • Vruchtbare leeftijd gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd (mannen en vrouwen) of niet vrij van menstruatie geweest > 1 jaar (alleen vrouwen)

Exclusiecriteria:

• Grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma binnen 4 weken voor studie start, of plannen voor grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker). Kleine lokale ingrepen (exclusief centrale veneuze katheterisatie en poortimplantatie) binnen 3 dagen voor studie start
• Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, immunotherapie binnen 21 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is voor niet-radiotherapie) voor dag 1 van protocoltherapie
• Sterke CYP3A4-inducers/remmers binnen 14 dagen voor dag 1 van protocoltherapie (alleen Arm C)
• UGT1A1-remmers binnen 14 dagen voor dag 1 van protocoltherapie (alleen Arm C)
• Elke andere antikankertherapie is verboden, inclusief maar niet beperkt tot antilichaambasede therapie, retinoïden, nitrosourea-therapie, mitomycine C, kleine molecuul tyrosinekinaseremmers, propriëtaire Chinese geneesmiddelen met antikankeractiviteit, of radiotherapie
• Kruidengeneesmiddelen moeten goedgekeurd worden door de hoofdonderzoeker (PI)
• Eerdere blootstelling aan PD-1 of PD-L1 of CTLA-4 doelgerichte middelen

• Voorgeschiedenis van bloedingstendensen of coagulopathie en/of klinisch significante bloedsymptomen of risico binnen 4 weken voor studie start, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Hemoptoë (gedefinieerd als ophoesten van ≥ 0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels) Opmerking: voorbijgaande hemoptoë geassocieerd met diagnostische bronchoscopie is toegestaan
  • Neusbloeding/epistaxis (bloederige neusuitvloed is toegestaan)
  • Huidig gebruik van profylactische of volledige dosis anticoagulantia of antiplaatjesmiddelen voor therapeutische doeleinden die niet stabiel zijn voor studie start is niet toegestaan. Het gebruik van volledige dosis anticoagulantia is toegestaan zolang de international normalized ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen therapeutische limieten is volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling of bij gebruik van factor Xa-remmers
• Slecht gecontroleerde hypertensie met herhaalde systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg na orale antihypertensieve therapie

• Actieve auto-immuun- of longziekte die systemische therapie vereist (bijv. met ziekte modifierende medicijnen, prednison > 10 mg dagelijks of equivalent, immunosuppressieve therapie) binnen 2 jaar voor studie start, echter het volgende is toegestaan:

  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroid vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
  • Intermittent gebruik van bronchodilatatoren, geïnhaleerde corticosteroiden, of lokale corticosteroid injecties is toegestaan

• Voorgeschiedenis van belangrijke ziekten voor studie start, specifiek:

  • Instabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of instabiele vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma met risico op ruptuur, Moyamoya-ziekte) die ziekenhuisopname vereiste binnen 12 maanden voor studie start, of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie)
  • Voorgeschiedenis van oesofagus-maagvarices, ernstige ulcera, wonden die niet genezen, abdominale fistel, intra-abdominale abcessen, of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voor studie start
  • Voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen van elk grad, veneuze trombo-embolische gebeurtenissen graad 3 en hoger, zoals gespecificeerd in National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis, of hypertensieve encefalopathie binnen 12 maanden voor studie start
  • Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken voor studie start
  • Voorgeschiedenis van perforatie van het gastro-intestinale kanaal en/of fistel, voorgeschiedenis van gastro-intestinale obstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereiste), uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden voor studie start

• Beeldvorming tijdens de screeningsperiode toont aan dat de patiënt heeft:

  • Radiologisch gedocumenteerd bewijs van invasie van grote bloedvaten of fistel
• Symptomatische centrale zenuwstelsel (CNS) metastasen, CNS metastasen met hemorragische kenmerken, CNS metastase ≥ 1,5 cm, CNS bestraling binnen 7 dagen voor studie start, potentiële behoefte aan CNS bestraling binnen de eerste cyclus, of leptomeningeale ziekte. Opmerking: Patiënten moeten gestopt zijn met corticosteroiden of op fysiologische corticosteroid vervangingstherapie zijn (prednison ≤ 10 mg dagelijks of equivalent)
• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor geplande studie start, of als gepland om een levend vaccin of levend verzwakt vaccin te ontvangen tijdens de studieperiode. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan
• Ernstige infectie binnen 4 weken voor studie start, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis, of ernstige longontsteking; actieve infectie (zoals bepaald door de onderzoeker) die systemische anti-infectieuze therapie vereist binnen 2 weken voor studie start, (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C)
• Bestaande perifere neuropathie die ≥ graad 2 is volgens CTCAE versie 5.0
• Ongeremde pleura-effusies, pericardiale effusies, of ascites die klinisch symptomatisch zijn of paracentese vereisten in de laatste 4 weken voor inschrijving
• Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die systemische corticosteroiden vereiste, of huidige interstitiële longziekte
• Actieve of eerdere voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, of chronische diarree)
• Huidig gebruik van systemische corticosteroiden (>10 mg dagelijks prednison of equivalent)
• Hoog risico op darmperforatie zoals obstructieve gastro-intestinale (GI) bevindingen op beeldvorming of symptomen die darmobstructie suggereren (postprandiale krampen, misselijkheid, of braken)
• Aanwezigheid van een enterale stent
• Open niet-genezende wonden
• Voorgeschiedenis van darmperforatie tenzij gerelateerd aan de primaire tumor en tenzij de tumor gereseceerd is of de patiënt proximaal van de tumor gediverteerd is
• Bekende allergie voor enig bestanddeel van enig studiegeneesmiddel; bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen; voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als enig studieagens
• Voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening (medisch [inclusief bijwerkingen van eerdere antikankertherapie, stoornissen secundair aan tumor], chirurgisch of psychiatrisch [inclusief middelenmisbruik]), of laboratoriumafwijking die de studieresultaten zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt voor de volledige studieduur zou kunnen verstoren, mogelijk tot hoger medisch risico zou kunnen leiden en/of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker
• Klinisch significant ongecontroleerde ziekte
• Andere actieve maligniteit. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsevaluatie van het onderzoekregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënt geeft borstvoeding of plant borstvoeding te geven tijdens de studie
• Alleen vrouwen: Zwanger
• Elke andere aandoening die, naar oordeel van de onderzoeker, deelname van de patiënt aan de klinische studie zou contra-indiceren vanwege veiligheidsbezwaren met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om alle studieprocedures na te leven (inclusief nalevingskwesties gerelateerd aan haalbaarheid/logistiek)