Ивонесимаб и ADG126, отдельно и в комбинации с лейковорином и фторурацилом или режимом FOLFIRI для лечения микросателлитно-стабильного распространенного/метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или законного представителя
• Согласие на забор крови для корреляционного анализа на исходном уровне, через 4 недели и 8 недель, а затем каждые последующие 8 недель
• Возраст: ≥ 18 лет
• Шкала работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
• Гистологически подтвержденный распространенный/метастатический MSS колоректальный рак. Статус MSS должен быть подтвержден анализом, сертифицированным по стандартам CLIA
• Измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1
• Полное восстановление от острых клинически значимых токсических эффектов (кроме алопеции) до ≤ 1 степени после предшествующей противоопухолевой терапии
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ А: У пациентов не должно быть признаков метастатического поражения печени
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ А: Пациенты должны иметь прогрессирование после иринотекана, оксалиплатина, фторпиримидина и анти-EGFR, если это клинически показано
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ Б: Пациент подходит для поддерживающей терапии 5-ФУ/ЛВ или 5-ФУ/ЛВ бевацизумабом
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ Б: Отсутствие в анамнезе значительной токсичности к 5-ФУ/ЛВ, потребовавшей снижения дозы инфузионного 5-ФУ
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ В: Пациент подходит для химиотерапии FOLFIRI
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ В: Отсутствие в анамнезе значительной токсичности к 5-ФУ/ЛВ или иринотекану, потребовавшей снижения дозы инфузионного 5-ФУ или иринотекана
• ТОЛЬКО ДЛЯ РУКИ В: Отсутствие предшествующего прогрессирования на иринотекане и отсутствие предшествующего снижения дозы иринотекана из-за токсичности

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л

  • ПРИМЕЧАНИЕ: без переливаний крови или терапии факторами роста в течение 7 дней до скринингового общего анализа крови (ОАК)

• Тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л

  • ПРИМЕЧАНИЕ: без переливаний крови или терапии факторами роста в течение 7 дней до скринингового ОАК

• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

  • ПРИМЕЧАНИЕ: без переливаний крови или терапии факторами роста в течение 7 дней до скринингового ОАК
• Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); для пациентов с метастазами в печени или подтвержденным/предполагаемым синдромом Жильбера ОБ ≤ 3 × ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печени ≤ 5 × ВГН
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по 24-часовому анализу мочи или формуле Кокрофта-Голта или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин по уравнению CKD-EPI (коррекция по площади поверхности тела [ППТ] не требуется для рСКФ; рСКФ может быть определена с помощью калькулятора с сайта Национального фонда почек [www.kidney.org])
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН (если отклонения не связаны с коагулопатией). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию. Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны быть на стабильной дозе
• Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в суточной моче < 1,0 г

• Только для пациентов с ИЗВЕСТНЫМ анамнезом ВИЧ, вируса гепатита С (ВГС) и/или вируса гепатита В (ВГВ) серопозитивности, должно быть выполнено количественное определение нуклеиновых кислот их вируса.

  • Пациенты с ВИЧ-инфекцией, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой и CD4 > 400, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с известным активным гепатитом В должны иметь ДНК гепатита В < 200 МЕ/мл по ПЦР и получать соответствующую противовирусную терапию с приемлемой переносимостью в течение одного месяца до рандомизации.
  • Все пациенты с известным активным гепатитом С (положительные антитела к вирусу гепатита С [ВГС] с уровнями РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения) исключаются

• Женщины детородного потенциала (ЖДП): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется анализ сыворотки на беременность.

• Женщина детородного потенциала, имеющая половые контакты с нестерилизованным партнером-мужчиной, должна согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с начала скрининга до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Нестерилизованные пациенты-мужчины, имеющие половые контакты с женщиной детородного потенциала, беременной или кормящей партнершей, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию (мужской презерватив) в течение всего периода лечения до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты-мужчины с партнершами детородного потенциала должны обеспечить, чтобы партнерша согласилась использовать по крайней мере 1 метод высокоэффективной контрацепции в течение всего периода лечения до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата

  • Детородный потенциал определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций > 1 года (только женщины)

Критерии исключения:

• Крупные хирургические процедуры или серьезная травма в течение 4 недель до включения в исследование, или планы на крупные хирургические процедуры в течение 4 недель после первой дозы (по мнению исследователя). Незначительные локальные процедуры (за исключением катетеризации центральной вены и имплантации порта) в течение 3 дней до включения в исследование
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• Химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, иммунотерапия в течение 21 дня или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче для нелучевой терапии) до дня 1 терапии по протоколу
• Сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до дня 1 терапии по протоколу (только для Руки В)
• Ингибиторы UGT1A1 в течение 14 дней до дня 1 терапии по протоколу (только для Руки В)
• Любая другая противоопухолевая терапия запрещена, включая, но не ограничиваясь: терапию на основе антител, ретиноиды, терапию нитрозомочевиной, митомицин C, малые молекулярные ингибиторы тирозинкиназ, патентованные китайские лекарства с противоопухолевой активностью или лучевую терапию
• Травяные лекарства должны быть одобрены главным исследователем (ГИ)
• Предшествующее воздействие агентов, нацеленных на PD-1, PD-L1 или CTLA-4

• Анамнез склонности к кровотечениям или коагулопатии и/или клинически значимые симптомы кровотечения или риск в течение 4 недель до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь:

  • Кровохарканье (определяется как откашливание ≥ 0,5 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови) Примечание: допустимо транзиторное кровохарканье, связанное с диагностической бронхоскопией
  • Носовое кровотечение/эпистаксис (допускаются кровянистые выделения из носа)
  • Текущее использование профилактических или полных доз антикоагулянтов или антиагрегантов в терапевтических целях, не стабильное до включения в исследование, не допускается. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находятся в терапевтических пределах согласно медицинскому стандарту учреждения, проводящего набор, или при использовании ингибиторов фактора Xa
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия с повторяющимся систолическим артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением ≥ 100 мм рт. ст. после пероральной антигипертензивной терапии

• Активное аутоиммунное или легочное заболевание, требующее системной терапии (например, модифицирующими заболевание препаратами, преднизоном > 10 мг ежедневно или эквивалентом, иммуносупрессивной терапией) в течение 2 лет до включения в исследование, однако следующее будет разрешено:

  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая кортикостероидная заместительная терапия при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена.
  • Разрешается прерывистое использование бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов

• Анамнез основных заболеваний до включения в исследование, в частности:

  • Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ 2 степени) или нестабильное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва, болезнь Мойамойя), потребовавшие госпитализации в течение 12 месяцев до включения в исследование, или другие сердечные нарушения, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда)
  • Анамнез варикозного расширения вен пищевода и желудка, тяжелых язв, незаживающих ран, абдоминальных свищей, внутрибрюшных абсцессов или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Анамнез артериального тромбоэмболического события любой степени, венозного тромбоэмболического события 3 степени и выше, как указано в Общих критериях терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 5.0 Национального института рака (NCI), транзиторной ишемической атаки, цереброваскулярного инсульта, гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в течение 12 месяцев до включения в исследование
  • Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до включения в исследование
  • Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища, анамнез кишечной непроходимости (включая неполную кишечную непроходимость, потребовавшую парентерального питания), обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до включения в исследование

• Визуализация в период скрининга показывает, что у пациента:

  • Рентгенологически документированные доказательства инвазии крупного кровеносного сосуда или свища
• Симптомные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), метастазы в ЦНС с геморрагическими признаками, метастаз в ЦНС ≥ 1,5 см, облучение ЦНС в течение 7 дней до включения в исследование, потенциальная необходимость облучения ЦНС в течение первого цикла или лептоменингеальная болезнь. Примечание: Пациенты должны были прекратить прием кортикостероидов или находиться на физиологической кортикостероидной заместительной терапии (преднизон ≤ 10 мг ежедневно или эквивалент)
• Живая вакцина или живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до планового включения в исследование, или если запланировано получение живой вакцины или живой аттенуированной вакцины в течение периода исследования. Инактивированные вакцины разрешены
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь: сопутствующие заболевания, потребовавшие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; активная инфекция (по мнению исследователя), потребовавшая системной противомикробной терапии в течение 2 недель до включения в исследование (за исключением противовирусной терапии гепатита В или С)
• Имеет ранее существовавшую периферическую нейропатию ≥ 2 степени по CTCAE версии 5.0
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, которые клинически симптоматичны или потребовали парацентеза в течение последних 4 недель до включения
• Анамнез неинфекционной пневмонии, потребовавшей системных кортикостероидов, или текущее интерстициальное заболевание легких
• Активное или предшествующее воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея)
• Текущее использование системных кортикостероидов (>10 мг преднизона ежедневно или эквивалент)
• Высокий риск перфорации кишечника, такой как обструктивные желудочно-кишечные (ЖКТ) находки при визуализации или симптомы, указывающие на кишечную непроходимость (послеобеденные спазмы, тошнота или рвота)
• Наличие кишечного стента
• Открытые незаживающие раны
• Анамнез перфорации кишечника, если только это не связано с первичной опухолью и если опухоль не была удалена или пациенту не выполнено отведение проксимальнее опухоли
• Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; известный анамнез тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам; анамнез аллергических реакций, приписываемых соединениям сходного химического или биологического состава с любым исследуемым агентом
• Анамнез или текущие доказательства любого состояния (медицинского [включая нежелательные явления от предшествующей противоопухолевой терапии, расстройства, вторичные к опухоли], хирургического или психиатрического [включая злоупотребление психоактивными веществами]) или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего срока исследования, могут привести к более высокому медицинскому риску и/или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего исследователя
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Другая активная злокачественная опухоль. Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не имеет потенциала для вмешательства в оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании
• Пациентка кормит грудью или планирует кормить грудью в течение исследования
• Только женщины: Беременность
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказало бы участие пациента в клиническом исследовании из-за проблем безопасности с процедурами клинического исследования
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюсти все процедуры исследования (включая проблемы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)