集中治療室（ICU）におけるせん妄に対する外因性ケトン体補充療法 (KETONES-ICU)

せん妄は、注意、認知、意識の急性障害を特徴とする一般的な神経精神症候群です。 これは、重大な罹病率、死亡率、医療費と関連しています。 最近の研究は、脳代謝とせん妄との関連性を支持する証拠を提供しています。 敗血症や外傷などの全身性炎症の亢進状態では、脳はエネルギー供給と需要の不均衡を経験し、これは特に既存の認知障害を有する人々において、せん妄と一般的に関連しています。

重症患者では、全身性炎症の状況下でミトコンドリア機能不全が発生し、血液脳関門の透過性亢進と神経炎症に寄与します。 この下流の結果はミクログリアの活性化であり、これは炎症性サイトカインの放出を通じて炎症反応を増幅します。 その結果生じるミトコンドリア機能不全は、酸化的リン酸化の障害、アデノシン三リン酸（ATP）産生の減少、および活性酸素種産生の増加につながります。 全身性炎症に反応して、ミクログリアは好気的解糖の増加を特徴とする炎症促進表現型に移行します。 この代謝再プログラミングは、ニューロンへのグルコース利用可能性を枯渇させ、脳のエネルギー不足を悪化させます。 新たな証拠は、活性化したミクログリアが炎症時に代謝基質をニューロンと競合することを示唆しています。 活性化したミクログリアは代謝柔軟性を示し、増大したエネルギーおよび生合成需要を満たすために解糖の増加へとシフトします。 この栄養素の競合は、ニューロンのエネルギー不足を悪化させ、代謝ストレスを増加させます。 研究者らは、この脳のエネルギー不足が、せん妄に特徴的な認知および神経学的症状に寄与すると仮説を立てています。

ケトン体、例えばβ-ヒドロキシ酪酸は、グルコースが利用できない場合の脳の二次的なエネルギー源です。 血液脳関門を横断した後、β-ヒドロキシ酪酸はアセチルCoA（アセチル補酵素A）に代謝され、それにより解糖のボトルネックを回避して直接クエン酸回路に入り、ATPを産生します。 ATP産生の基質として機能することに加えて、ケトン体はミトコンドリア機能をサポートし、酸化ストレスを制限し、神経炎症を軽減します。 ケトン体は、栄養素競合の状況下で二重の治療的利点をもたらします。 それらは障害された解糖を回避することでニューロンの酸化的リン酸化をサポートするだけでなく、抗炎症性ミクログリア表現型を促進し、インフラマソーム活性化を抑制し、代謝再プログラミングをサポートします。 この二重効果は、さらにミクログリアのグルコース需要を減少させ、ニューロンの基質利用可能性を高めます。

研究者らは、40人の重症患者を対象とした経口外因性ケトンエステル補充剤の前向き無作為化プラセボ対照パイロット研究を提案し、この新規介入の安全性と実現可能性を評価し、せん妄および昏睡フリーデイズ（DCFDs）によって測定されるICUせん妄の軽減に関する予備データを生成します。 外因性ケトン体は、脳のエネルギー代謝をサポートし、神経炎症を軽減することが示されており、せん妄の発症に関与する経路を直接標的としています。 せん妄の期間を短縮するか、その発症を予防することにより、この研究はICU生存者の長期的な認知転帰を改善する可能性を秘めています。 研究者らは、ICU入室時に成人患者を登録し、経腸的ケトンエステル治療群または味、量、カロリーが一致するデキストロース含有プラセボ群のいずれかに無作為割り付けすることを提案しています。 研究薬またはプラセボは、登録時（ICU入室後24時間以内）に投与され、その後は6時間ごとに、ICU退院または死亡（いずれか早い方）まで最大7日間投与されます。 ケトン体投与は、せん妄の診断後も継続されます。 先行研究に従い、β-ヒドロキシ酪酸の初期投与量は25gとします。ただし、その後の投与量は、血清β-ヒドロキシ酪酸レベルを1.5〜3.5 mMに維持するように調整され、バイタルサイン、血清pH、血糖値、および有害な胃腸効果のプロトコル化されたモニタリングが行われます。 せん妄は、ICU用せん妄評価法（CAM-ICU）せん妄スクリーニングツールを使用して、7日間1日2回評価されます。

このパイロット研究は、重症患者における経口外因性ケトン体補充の実現可能性、安全性、および忍容性を評価します。 目標は、ケトン体投与が忍容性が高く、重大な安全性の問題がないことを示すことです。これは、経口ケトン体が脆弱な患者集団でも安全に投与できるという先行証拠と一致しています。 この目的の成功裏の達成は、ICUでのケトン体使用の安全性プロファイルを確立し、これは重症患者にこの新規療法を採用する前に不可欠です。 研究者らは、ケトン体を受けた患者は、プラセボを受けた患者と比較してより多くのDCFDsを有すると仮説を立てています。 研究者らはまた、末梢炎症性メディエーターの血清レベル、代謝ストレスアッセイ、β-ヒドロキシ酪酸レベル、および中枢神経系（CNS）損傷マーカーの連続測定を通じて、せん妄およびケトン体代謝に関連するバイオマーカーを検討することにより、ケトン体療法の生物学的影響に関する探索的分析も行います。

ケトン体は、せん妄に対する有望な新規治療オプションを提供します。 せん妄に関連する基礎となる神経代謝および神経炎症の変化を標的とすることにより、それらはエネルギー産生をサポートし、酸化ストレスを減少させ、炎症を調節します。 軽度認知障害やアルツハイマー型認知症などの既存の認知障害を有する患者は、脳のグルコース代謝の障害により、ベースラインの脳エネルギーギャップを示します。 この慢性的なエネルギー不足は、加齢脳のせん妄への脆弱性を高めます。 さらに、既存の認知障害を有する人々におけるせん妄の神経代謝的結果は、脳エネルギーギャップを悪化させ、認知機能の低下を加速させます。 経口ケトンエステル投与後のケトーシスの安全性、忍容性、および迅速な誘導は、前述の有益な効果に加えて、これがリスクのある患者の潜在的な予防措置としてICU入室時に開始できる可能性のある療法であることを示唆しています。 ケトン体は、せん妄管理を変革し、患者ケアを改善する可能性を秘めています。ただし、この臨床試験は、重症患者におけるせん妄の発生率、重症度、および期間を減少させるための経口ケトンエステル補充の安全性と有効性を評価するために必要です。