Exogene Ketonsupplementierung bei ICU-Delirium (KETONES-ICU)

Delir ist ein weit verbreitetes neuropsychiatrisches Syndrom, das durch eine akute Störung von Aufmerksamkeit, Kognition und Bewusstsein gekennzeichnet ist. Es ist mit erheblicher Morbidität, Mortalität und Gesundheitsausgaben verbunden. Jüngste Forschungsergebnisse liefern Belege für den Zusammenhang zwischen Hirnstoffwechsel und Delir. Bei Zuständen mit erhöhter systemischer Entzündung, wie Sepsis oder Trauma, kommt es im Gehirn zu einer Diskrepanz zwischen Energieangebot und -bedarf, die häufig mit Delir assoziiert ist, insbesondere bei Personen mit vorbestehender kognitiver Beeinträchtigung.

Bei kritisch kranken Patienten tritt mitochondriale Dysfunktion im Rahmen einer systemischen Entzündung auf, was zu einer erhöhten Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität und Neuroinflammation beiträgt. Die daraus resultierende Folge ist die Mikroglia-Aktivierung, die die Entzündungsreaktion durch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine verstärkt. Die resultierende mitochondriale Dysfunktion führt zu einer Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung, einer verringerten Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion und einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Als Reaktion auf die systemische Entzündung wechseln Mikroglia zu einem proinflammatorischen Phänotyp, der durch eine erhöhte aerobe Glykolyse gekennzeichnet ist. Diese metabolische Reprogrammierung erschöpft die Glukoseverfügbarkeit für Neuronen und verschärft das zerebrale Energiedefizit. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass aktivierte Mikroglia während einer Entzündung mit Neuronen um metabolische Substrate konkurrieren. Aktivierte Mikroglia zeigen metabolische Flexibilität und wechseln zu einer erhöhten Glykolyse, um ihren gesteigerten Energie- und Biosynthesebedarf zu decken. Dieser Nährstoffwettbewerb verschärft das neuronale Energiedefizit und erhöht den metabolischen Stress. Die Forscher vermuten, dass dieses Hirnenergiedefizit zu den für Delir charakteristischen kognitiven und neurologischen Symptomen beiträgt.

Ketonkörper wie β-Hydroxybutyrat sind die sekundäre Energiequelle des Gehirns, wenn Glukose nicht verfügbar ist. Nach dem Transport über die Blut-Hirn-Schranke wird β-Hydroxybutyrat zu Acetyl-CoA (Acetyl-Coenzym A) metabolisiert und gelangt so direkt in den Tricarbonsäurezyklus, umgeht den glykolytischen Engpass und produziert ATP. Neben der Funktion als Substrat für die ATP-Produktion unterstützen Ketonkörper die mitochondriale Funktion, begrenzen oxidativen Stress und reduzieren Neuroinflammation. Ketonkörper bieten einen doppelten therapeutischen Vorteil im Kontext des Nährstoffwettbewerbs. Sie unterstützen nicht nur die neuronale oxidative Phosphorylierung, indem sie die beeinträchtigte Glykolyse umgehen, sondern fördern auch antiinflammatorische Mikroglia-Phänotypen, hemmen die Inflammasom-Aktivierung und unterstützen die metabolische Reprogrammierung. Dieser duale Effekt verringert weiterhin den Glukosebedarf der Mikroglia und erhöht die Verfügbarkeit neuronaler Substrate.

Die Forscher schlagen eine prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Pilotstudie zur Verabreichung eines exogenen Ketonester-Supplements bei 40 kritisch kranken Patienten vor, um die Sicherheit und Durchführbarkeit dieser neuartigen Intervention zu bewerten und vorläufige Daten zu ihrer Wirksamkeit bei der Reduzierung von ICU-Delir zu generieren, gemessen an delirium- und komafreien Tagen (DCFDs). Es hat sich gezeigt, dass exogene Ketonkörper die Hirnenergetik unterstützen und Neuroinflammation reduzieren, wodurch direkt an der Entstehung von Delir beteiligte Signalwege adressiert werden. Durch die Verkürzung der Dauer des Delirs oder die Verhinderung seines Auftretens hat diese Forschung das Potenzial, die langfristigen kognitiven Ergebnisse von ICU-Überlebenden zu verbessern. Die Forscher schlagen vor, erwachsene Patienten zum Zeitpunkt der ICU-Aufnahme zu rekrutieren und sie entweder einer enteralen Ketonester-Behandlungsgruppe oder einem geschmacks-, volumen- und kalorienangepassten dextrosehaltigen Placebo zuzuordnen. Das Studienmedikament oder Placebo wird zum Zeitpunkt der Rekrutierung, innerhalb von 24 Stunden nach der ICU-Aufnahme, und danach alle sechs Stunden für bis zu 7 Tage bis zur ICU-Entlassung oder zum Tod verabreicht, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Ketonverabreichung wird nach der Diagnose eines Delirs fortgesetzt. In Übereinstimmung mit früheren Studien beträgt die Anfangsdosis von β-Hydroxybutyrat 25 g; jedoch werden nachfolgende Dosen titriert, um Serum-β-Hydroxybutyrat-Spiegel zwischen 1,5 und 3,5 mM aufrechtzuerhalten, mit protokollierter Überwachung von Vitalzeichen, Serum-pH, Glukosespiegeln und unerwünschten gastrointestinalen Effekten. Delir wird über einen Zeitraum von 7 Tagen zweimal täglich mit dem Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) Delir-Screening-Tool bewertet.

Diese Pilotstudie wird die Durchführbarkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer oralen exogenen Keton-Supplementierung bei kritisch kranken Patienten bewerten. Das Ziel ist es zu zeigen, dass die Ketonverabreichung gut verträglich ist, ohne signifikante Sicherheitsbedenken, in Übereinstimmung mit früheren Belegen, dass orale Ketonkörper sicher verabreicht werden können, selbst bei vulnerablen Patientengruppen. Die erfolgreiche Erreichung dieses Ziels wird ein Sicherheitsprofil für die Ketonverwendung in der ICU etablieren, was vor der Einführung dieser neuartigen Therapie für kritisch kranke Patienten wesentlich ist. Die Forscher vermuten, dass Patienten, die Ketonkörper erhalten, mehr DCFDs haben werden als diejenigen, die ein Placebo erhalten. Die Forscher werden auch eine explorative Analyse der biologischen Auswirkungen der Ketontherapie durchführen, indem sie Biomarker, die mit Delir und Ketonstoffwechsel assoziiert sind, durch serielle Messung von Serumspiegeln peripherer Entzündungsmediatoren, metabolischen Stress-Assays, β-Hydroxybutyrat-Spiegeln und Markern für ZNS-Verletzungen untersuchen.

Ketonkörper bieten eine vielversprechende neuartige therapeutische Option für Delir. Indem sie die zugrundeliegenden neurometabolischen und neuroinflammatorischen Veränderungen, die mit Delir assoziiert sind, adressieren, unterstützen sie die Energieproduktion, verringern oxidativen Stress und modulieren Entzündungen. Patienten mit vorbestehender kognitiver Beeinträchtigung, wie z.B. leichter kognitiver Beeinträchtigung oder Alzheimer-Demenz, weisen aufgrund einer beeinträchtigten zerebralen Glukosestoffwechsels ein basales Hirnenergiedefizit auf. Dieses chronische Energiedefizit erhöht die Anfälligkeit des alternden Gehirns für Delir. Darüber hinaus verschärfen die neurometabolischen Folgen von Delir bei Personen mit vorbestehender kognitiver Beeinträchtigung das Hirnenergiedefizit und beschleunigen den kognitiven Abbau. Die Sicherheit, Verträglichkeit und rasche Induktion von Ketose nach oraler Verabreichung von Ketonestern, zusätzlich zu den oben genannten vorteilhaften Effekten, legen nahe, dass dies eine Therapie sein könnte, die bei ICU-Aufnahme als potenzielle Präventionsmaßnahme bei Risikopatienten initiiert werden könnte. Ketonkörper haben das Potenzial, das Delir-Management zu verändern und die Patientenversorgung zu verbessern; jedoch ist diese klinische Studie erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Ketonester-Supplementierung bei der Reduzierung von Inzidenz, Schweregrad und Dauer von Delir bei kritisch kranken Patienten zu bewerten.