Integrazione di Chetoni Esogeni nel Delirio in Terapia Intensiva (KETONES-ICU)

Il delirio è una sindrome neuropsichiatrica prevalente caratterizzata da un disturbo acuto dell'attenzione, della cognizione e della coscienza. È associato a una significativa morbilità, mortalità e spese sanitarie. Ricerche recenti hanno fornito prove a sostegno della connessione tra metabolismo cerebrale e delirio. Durante stati di aumentata infiammazione sistemica, come la sepsi o il trauma, il cervello sperimenta uno squilibrio tra l'offerta e la domanda di energia, che è comunemente associato al delirio, specialmente in coloro che presentano un deterioramento cognitivo preesistente.

Nei pazienti critici, la disfunzione mitocondriale si verifica in presenza di infiammazione sistemica, contribuendo all'aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica e alla neuroinfiammazione. La conseguenza a valle di ciò è l'attivazione microgliale, che amplifica la risposta infiammatoria attraverso il rilascio di citochine pro-infiammatorie. La conseguente disfunzione mitocondriale porta a una fosforilazione ossidativa compromessa, a una ridotta produzione di adenosina trifosfato (ATP) e a un aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno. In risposta all'infiammazione sistemica, la microglia passa a un fenotipo pro-infiammatorio caratterizzato da un aumento della glicolisi aerobica. Questa riprogrammazione metabolica esaurisce la disponibilità di glucosio per i neuroni e aggrava il deficit energetico cerebrale. Prove emergenti suggeriscono che la microglia attivata compete con i neuroni per i substrati metabolici durante l'infiammazione. La microglia attivata mostra flessibilità metabolica, spostandosi verso una glicolisi aumentata per soddisfare le sue elevate esigenze energetiche e biosintetiche. Questa competizione per i nutrienti aggrava il deficit energetico neuronale e aumenta lo stress metabolico. Gli investigatori ipotizzano che questo deficit energetico cerebrale contribuisca ai sintomi cognitivi e neurologici caratteristici del delirio.

I chetoni, come il β-idrossibutirrato, sono la fonte secondaria di energia del cervello quando il glucosio non è disponibile. Dopo il trasporto attraverso la barriera emato-encefalica, il β-idrossibutirrato viene metabolizzato in acetil-CoA (acetil coenzima A), entrando così direttamente nel ciclo dell'acido tricarbossilico, aggirando il collo di bottiglia glicolitico, per produrre ATP. Oltre a fungere da substrato per la produzione di ATP, i chetoni supportano la funzione mitocondriale, limitano lo stress ossidativo e riducono la neuroinfiammazione. I chetoni conferiscono un duplice vantaggio terapeutico in presenza di competizione per i nutrienti. Non solo supportano la fosforilazione ossidativa neuronale aggirando la glicolisi compromessa, ma promuovono anche fenotipi microgliali anti-infiammatori, inibiscono l'attivazione dell'inflammasoma e supportano la riprogrammazione metabolica. Questo duplice effetto riduce ulteriormente la domanda di glucosio da parte della microglia, migliorando la disponibilità di substrati per i neuroni.

Gli investigatori propongono uno studio pilota prospettico, randomizzato, controllato con placebo sulla somministrazione di integratore di estere chetonico esogeno in 40 pazienti critici per valutare la sicurezza e la fattibilità di questo nuovo intervento e per generare dati preliminari sulla sua efficacia nel ridurre il delirio in terapia intensiva, misurato tramite giorni liberi da delirio e coma (DCFDs). È stato dimostrato che i chetoni esogeni supportano l'energetica cerebrale e riducono la neuroinfiammazione, colpendo direttamente le vie coinvolte nello sviluppo del delirio. Riducendo la durata del delirio o prevenendone l'insorgenza, questa ricerca ha il potenziale di migliorare gli esiti cognitivi a lungo termine per i sopravvissuti alla terapia intensiva. Gli investigatori propongono di arruolare pazienti adulti al momento del ricovero in terapia intensiva, con randomizzazione a un gruppo di trattamento con estere chetonico enterale o a un placebo contenente destrosio abbinato per sapore, volume e calorie. Il farmaco dello studio o il placebo verranno somministrati al momento dell'arruolamento, entro 24 ore dal ricovero in terapia intensiva, e ogni sei ore successivamente per un massimo di 7 giorni fino alla dimissione dalla terapia intensiva, o al decesso, a seconda di quale si verifichi per primo. La somministrazione di chetoni continuerà dopo la diagnosi di delirio. In accordo con studi precedenti, la dose iniziale di β-idrossibutirrato sarà di 25 g; tuttavia, le dosi successive verranno titolate per mantenere i livelli sierici di β-idrossibutirrato tra 1,5 e 3,5 mM, con monitoraggio protocollare dei segni vitali, del pH sierico, dei livelli di glucosio e degli effetti gastrointestinali avversi. Il delirio verrà valutato utilizzando lo strumento di screening del delirio Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) due volte al giorno per un periodo di 7 giorni.

Questo studio pilota valuterà la fattibilità, la sicurezza e la tollerabilità dell'integrazione orale di chetoni esogeni in pazienti critici. L'obiettivo è dimostrare che la somministrazione di chetoni è ben tollerata, senza significative preoccupazioni di sicurezza, in linea con precedenti evidenze che i chetoni orali possono essere somministrati in sicurezza, anche in popolazioni di pazienti vulnerabili. Il completamento con successo di questo obiettivo stabilirà un profilo di sicurezza per l'uso dei chetoni in terapia intensiva, essenziale prima di adottare questa nuova terapia per pazienti critici. Gli investigatori ipotizzano che i pazienti che ricevono chetoni avranno più DCFDs rispetto a quelli che ricevono un placebo. Gli investigatori eseguiranno anche un'analisi esplorativa dell'impatto biologico della terapia con chetoni esaminando biomarcatori associati al delirio e al metabolismo dei chetoni attraverso la misurazione seriale dei livelli sierici di mediatori infiammatori periferici, saggi di stress metabolico, livelli di β-idrossibutirrato e marcatori di danno del sistema nervoso centrale (SNC).

I chetoni offrono una promettente nuova opzione terapeutica per il delirio. Colpendo i cambiamenti neurometabolici e neuroinfiammatori sottostanti associati al delirio, supportano la produzione di energia, diminuiscono lo stress ossidativo e modulano l'infiammazione. Pazienti con deterioramento cognitivo preesistente, come quelli con lieve deterioramento cognitivo o demenza di Alzheimer, mostrano un gap energetico cerebrale basale dovuto a un metabolismo del glucosio cerebrale compromesso. Questo deficit energetico cronico aumenta la vulnerabilità del cervello che invecchia al delirio. Inoltre, le conseguenze neurometaboliche del delirio in coloro che presentano un deterioramento cognitivo preesistente aggravano il gap energetico cerebrale, accelerando il declino cognitivo. La sicurezza, la tollerabilità e la rapida induzione della chetosi dopo la somministrazione orale di esteri chetonici, oltre agli effetti benefici sopra menzionati, suggeriscono che questa potrebbe essere una terapia che potrebbe essere iniziata al momento del ricovero in terapia intensiva come potenziale misura preventiva in quei pazienti a rischio. I chetoni hanno il potenziale di trasformare la gestione del delirio e migliorare l'assistenza ai pazienti; tuttavia, questo studio clinico è necessario per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'integrazione orale di estere chetonico nel ridurre l'incidenza, la gravità e la durata del delirio in pazienti critici.