Экзогенная кетоновая добавка при делирии в отделении интенсивной терапии (KETONES-ICU)

Делирий — это распространенный нейропсихиатрический синдром, характеризующийся острым нарушением внимания, когнитивных функций и сознания. Он связан со значительной заболеваемостью, смертностью и затратами на здравоохранение. Недавние исследования предоставили доказательства, подтверждающие связь между метаболизмом мозга и делирием. В состояниях повышенного системного воспаления, таких как сепсис или травма, мозг испытывает несоответствие между предложением и потребностью в энергии, что обычно связано с делирием, особенно у лиц с уже существующими когнитивными нарушениями.

У критически больных пациентов митохондриальная дисфункция возникает на фоне системного воспаления, способствуя увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера и нейровоспалению. Следствием этого является активация микроглии, которая усиливает воспалительный ответ за счет высвобождения провоспалительных цитокинов. Результирующая митохондриальная дисфункция приводит к нарушению окислительного фосфорилирования, снижению выработки аденозинтрифосфата (АТФ) и увеличению продукции активных форм кислорода. В ответ на системное воспаление микроглия переходит в провоспалительный фенотип, характеризующийся повышенным аэробным гликолизом. Это метаболическое перепрограммирование истощает доступность глюкозы для нейронов и усугубляет дефицит энергии в мозге. Новые данные свидетельствуют о том, что активированная микроглия конкурирует с нейронами за метаболические субстраты во время воспаления. Активированная микроглия демонстрирует метаболическую гибкость, переключаясь на усиленный гликолиз для удовлетворения своих повышенных энергетических и биосинтетических потребностей. Эта конкуренция за питательные вещества усугубляет энергетический дефицит нейронов и увеличивает метаболический стресс. Исследователи предполагают, что этот энергетический дефицит мозга способствует когнитивным и неврологическим симптомам, характерным для делирия.

Кетоны, такие как β-гидроксибутират, являются вторичным источником энергии для мозга, когда глюкоза недоступна. После транспорта через гематоэнцефалический барьер β-гидроксибутират метаболизируется в ацетил-КоА (ацетил-кофермент А), тем самым непосредственно входя в цикл трикарбоновых кислот, минуя гликолитическое узкое место, для производства АТФ. Помимо служения субстратом для производства АТФ, кетоны поддерживают функцию митохондрий, ограничивают окислительный стресс и уменьшают нейровоспаление. Кетоны обеспечивают двойное терапевтическое преимущество в условиях конкуренции за питательные вещества. Они не только поддерживают окислительное фосфорилирование нейронов, обходя нарушенный гликолиз, но также способствуют противовоспалительным фенотипам микроглии, ингибируют активацию инфламмасом и поддерживают метаболическое перепрограммирование. Этот двойной эффект дополнительно снижает потребность микроглии в глюкозе, увеличивая доступность субстратов для нейронов.

Исследователи предлагают проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование введения экзогенного кетонового эфира 40 критически больным пациентам для оценки безопасности и осуществимости этого нового вмешательства и получения предварительных данных о его эффективности в снижении делирия в ОИТ, измеряемого по дням без делирия и комы (DCFDs). Было показано, что экзогенные кетоны поддерживают энергетику мозга и уменьшают нейровоспаление, непосредственно воздействуя на пути, вовлеченные в развитие делирия. Снижая продолжительность делирия или предотвращая его начало, это исследование имеет потенциал улучшить долгосрочные когнитивные исходы для выживших в ОИТ. Исследователи предлагают включать взрослых пациентов на момент поступления в ОИТ с рандомизацией либо в группу лечения энтеральным кетоновым эфиром, либо в группу плацебо, содержащего декстрозу, с сопоставимым вкусом, объемом и калорийностью. Исследуемый препарат или плацебо будут вводиться во время включения в исследование, в течение 24 часов после поступления в ОИТ, и затем каждые шесть часов до 7 дней до выписки из ОИТ или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Введение кетонов будет продолжено после диагностики делирия. В соответствии с предыдущими исследованиями начальная доза β-гидроксибутирата составит 25 г; однако последующие дозы будут титроваться для поддержания уровня β-гидроксибутирата в сыворотке между 1,5 и 3,5 мМ, с протоколированным мониторингом жизненных показателей, pH сыворотки, уровня глюкозы и побочных желудочно-кишечных эффектов. Делирий будет оцениваться с помощью инструмента скрининга делирия Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) два раза в день в течение 7 дней.

Это пилотное исследование оценит осуществимость, безопасность и переносимость перорального приема экзогенных кетонов у критически больных пациентов. Цель — продемонстрировать, что введение кетонов хорошо переносится, без значительных проблем безопасности, что согласуется с предыдущими данными о том, что пероральные кетоны можно безопасно вводить даже у уязвимых групп пациентов. Успешное выполнение этой цели установит профиль безопасности использования кетонов в ОИТ, что необходимо перед внедрением этой новой терапии для критически больных пациентов. Исследователи предполагают, что пациенты, получающие кетоны, будут иметь больше DCFDs по сравнению с теми, кто получает плацебо. Исследователи также проведут разведочный анализ биологического воздействия кетоновой терапии, исследуя биомаркеры, связанные с делирием и метаболизмом кетонов, путем последовательного измерения уровней периферических воспалительных медиаторов в сыворотке, анализов метаболического стресса, уровней β-гидроксибутирата и маркеров повреждения центральной нервной системы (ЦНС).

Кетоны предлагают многообещающий новый терапевтический вариант для делирия. Воздействуя на лежащие в основе нейрометаболические и нейровоспалительные изменения, связанные с делирием, они поддерживают производство энергии, уменьшают окислительный стресс и модулируют воспаление. Пациенты с уже существующими когнитивными нарушениями, такими как легкие когнитивные нарушения или деменция Альцгеймера, демонстрируют базовый энергетический разрыв в мозге из-за нарушенного церебрального метаболизма глюкозы. Этот хронический энергетический дефицит увеличивает уязвимость стареющего мозга к делирию. Кроме того, нейрометаболические последствия делирия у лиц с уже существующими когнитивными нарушениями усугубляют энергетический разрыв в мозге, ускоряя когнитивное снижение. Безопасность, переносимость и быстрое индуцирование кетоза после перорального приема кетоновых эфиров, в дополнение к упомянутым выше благотворным эффектам, предполагают, что это может быть терапия, которую можно начать при поступлении в ОИТ в качестве потенциальной профилактической меры для пациентов из группы риска. Кетоны имеют потенциал изменить управление делирием и улучшить уход за пациентами; однако это клиническое испытание необходимо для оценки безопасности и эффективности перорального приема кетонового эфира в снижении частоты, тяжести и продолжительности делирия у критически больных пациентов.