Eksogen Ketontilskudd ved Intensivavdeling Delirium (KETONES-ICU)

Delir er et utbredt nevropsykriatrisk syndrom kjennetegnet ved en akutt forstyrrelse i oppmerksomhet, kognisjon og bevissthet. Det er assosiert med betydelig morbiditet, dødelighet og helseutgifter. Nylig forskning har gitt bevis som støtter sammenhengen mellom hjerneforbrenning og delir. Under tilstander med økt systemisk inflammasjon, som sepsis eller traume, opplever hjernen et misforhold mellom energitilførsel og -etterspørsel, som vanligvis er assosiert med delir, spesielt hos de med forhåndseksisterende kognitiv svikt.

Hos kritisk syke pasienter oppstår mitokondriell dysfunksjon i forbindelse med systemisk inflammasjon, noe som bidrar til økt blod-hjerne-barriere-permeabilitet og nevroinflammasjon. Konsekvensen av dette er mikrogliell aktivering, som forsterker den inflammatoriske responsen gjennom frigjøring av proinflammatoriske cytokiner. Den resulterende mitokondrielle dysfunksjonen fører til nedsatt oksidativ fosforylering, redusert adenosintrifosfat (ATP)-produksjon og økt produksjon av reaktive oksygenarter. Som respons på systemisk inflammasjon overgår mikroglia til en proinflammatorisk fenotype kjennetegnet ved økt aerob glykolyse. Denne metabolske omprogrammeringen tømmer glukosetilgjengeligheten for nevroner og forverrer den cerebrale energimangelen. Ny forskning tyder på at aktiverte mikroglia konkurrerer med nevroner om metabolske substrater under inflammasjon. Aktiverte mikroglia utviser metabolsk fleksibilitet, med en overgang mot økt glykolyse for å dekke sine økte energi- og biosyntetiske behov. Denne konkurransen om næringsstoffer forverrer nevronenes energimangel og øker metabolsk stress. Forskerne antar at denne hjernens energimangel bidrar til de kognitive og nevrologiske symptomene som er karakteristiske for delir.

Ketoner, som β-hydroxybutyrat, er hjernens sekundære energikilde når glukose ikke er tilgjengelig. Etter transport over blod-hjerne-barrieren metaboliseres β-hydroxybutyrat til acetyl-CoA (acetyl coenzym A), og går dermed direkte inn i sitronsyresyklusen, omgår glykolytisk flaskehals, for å produsere ATP. I tillegg til å tjene som substrat for ATP-produksjon, støtter ketoner mitokondriefunksjon, begrenser oksidativt stress og reduserer nevroinflammasjon. Ketoner gir en dobbel terapeutisk fordel i forbindelse med næringskonkurranse. Ikke bare støtter de nevronal oksidativ fosforylering ved å omgå nedsatt glykolyse, men de fremmer også antiinflammatoriske mikroglielle fenotyper, hemmer inflammasomaktivering og støtter metabolsk omprogrammering. Denne doble effekten reduserer ytterligere mikroglialt glukosebehov, og forbedrer nevronalt substrattilgjengelighet.

Forskerne foreslår en prospektiv, randomisert, placebokontrollert pilotstudie av eksogen ketonestertilskudd hos 40 kritisk syke pasienter for å vurdere sikkerheten og gjennomførbarheten av denne nye intervensjonen og generere foreløpige data om dens effekt i å redusere ICU-delir, målt ved delir- og komafrie dager (DCFD). Eksogene ketoner har vist seg å støtte hjerneenergetikk og redusere nevroinflammasjon, og retter seg direkte mot mekanismer involvert i utviklingen av delir. Ved å redusere varigheten av delir eller forhindre dets oppstart, har denne forskningen potensial til å forbedre langsiktige kognitive utfall for ICU-overlevere. Forskerne foreslår å inkludere voksne pasienter ved opptak til intensivavdelingen, med randomisering til enten en enteral ketonester-behandlingsgruppe eller en smaks-, volum- og kalorimatchet placebo som inneholder dekstrose. Studiemiddelet eller placebo vil bli gitt ved inkludering, innen 24 timer etter opptak til intensivavdelingen, og deretter hver sjette time i opptil 7 dager til utskrivning fra intensivavdelingen, eller død, avhengig av hva som inntreffer først. Ketongivning vil fortsette etter diagnosen delir. I samsvar med tidligere studier vil startdosen av β-hydroxybutyrat være 25 g; imidlertid vil påfølgende doser titreres for å opprettholde serum β-hydroxybutyrat-nivåer mellom 1,5 og 3,5 mM, med protokollbasert overvåking av vitale tegn, serum pH, glukosenivåer og uønskede gastrointestinale effekter. Delir vil bli vurdert ved hjelp av Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) delir-screeningverktøy to ganger daglig i en periode på 7 dager.

Denne pilotstudien vil vurdere gjennomførbarheten, sikkerheten og toleransen av oral eksogen ketontilskudd hos kritisk syke pasienter. Målet er å vise at ketongivning er godt tolerert, uten betydelige sikkerhetsproblemer, i tråd med tidligere bevis på at orale ketoner kan gis trygt, selv i sårbare pasientgrupper. Vellykket gjennomføring av dette målet vil etablere en sikkerhetsprofil for ketonbruk på intensivavdelingen, som er avgjørende før denne nye terapien tas i bruk for kritisk syke pasienter. Forskerne antar at pasienter som mottar ketoner vil ha flere DCFD sammenlignet med de som mottar placebo. Forskerne vil også utføre en utforskende analyse av den biologiske påvirkningen av ketonterapi ved å undersøke biomarkører assosiert med delir og ketonmetabolisme gjennom seriemåling av serum-nivåer av perifere inflammatoriske mediatorer, metabolske stress-assays, β-hydroxybutyrat-nivåer og markører for sentralnervesystem (CNS)-skade.

Ketoner tilbyr et lovende nytt terapeutisk alternativ for delir. Ved å rette seg mot de underliggende nevrometaboliske og nevroinflammatoriske endringene assosiert med delir, støtter de energiproduksjon, reduserer oksidativt stress og modulerer inflammasjon. Pasienter med forhåndseksisterende kognitiv svikt, som de med mild kognitiv svikt eller Alzheimers demens, viser et grunnleggende hjerneenergigap på grunn av nedsatt cerebral glukosemetabolisme. Denne kroniske energimangelen øker den aldrende hjernens sårbarhet for delir. Videre forverrer de nevrometaboliske konsekvensene av delir hos de med forhåndseksisterende kognitiv svikt hjernens energigap, og akselererer kognitiv nedgang. Sikkerheten, toleransen og raske induksjon av ketose etter oral administrering av ketonestere, i tillegg til de nevnte gunstige effektene, tyder på at dette kan være en terapi som kan iverksettes ved opptak til intensivavdelingen som en potensiell forebyggende tiltak hos pasienter i risiko. Ketoner har potensial til å transformere delirbehandling og forbedre pasientomsorgen; imidlertid kreves denne kliniske studien for å evaluere sikkerheten og effekten av oral ketonestertilskudd i å redusere forekomsten, alvorlighetsgraden og varigheten av delir hos kritisk syke pasienter.