Ekstrogen Ketontilskud ved Intensiv Delirium (KETONES-ICU)

Delirium er et udbredt neuropsykiatrisk syndrom karakteriseret ved en akut forstyrrelse af opmærksomhed, kognition og bevidsthed. Det er forbundet med betydelig morbiditet, mortalitet og sundhedsudgifter. Nylig forskning har leveret beviser, der understøtter forbindelsen mellem hjernens stofskifte og delirium. Under tilstande med øget systemisk inflammation, såsom sepsis eller traumer, oplever hjernen en ubalance mellem energiforsyning og -efterspørgsel, som almindeligvis er forbundet med delirium, især hos dem med forudgående kognitiv svækkelse.<\/p>

Hos kritisk syge patienter opstår mitokondriel dysfunktion i forbindelse med systemisk inflammation, hvilket bidrager til øget blod-hjerne-barriere-permeabilitet og neuroinflammation. Den nedstrøms konsekvens heraf er mikroglieaktivering, som forstærker den inflammatoriske respons gennem frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner. Den resulterende mitokondrielle dysfunktion fører til nedsat oxidativ fosforylering, reduceret adenosintrifosfat (ATP)-produktion og øget produktion af reaktive oxygenarter. Som reaktion på systemisk inflammation skifter mikroglie til en pro-inflammatorisk fænotype karakteriseret ved øget aerob glykolyse. Denne metaboliske omprogrammering udtømmer glukosetilgængeligheden for neuroner og forværrer det cerebrale energideficit. Nyere evidens tyder på, at aktiveret mikroglie konkurrerer med neuroner om metaboliske substrater under inflammation. Aktiveret mikroglie udviser metabolisk fleksibilitet og skifter mod øget glykolyse for at imødekomme deres øgede energibehov og biosyntetiske krav. Denne konkurrence om næringsstoffer forværrer det neuronale energideficit og øger den metaboliske stress. Forskerne formoder, at dette hjernenergideficit bidrager til de kognitive og neurologiske symptomer, der er karakteristiske for delirium.<\/p>

Ketoner, såsom β-hydroxybutyrat, er hjernens sekundære energikilde, når glukose ikke er tilgængelig. Efter transport over blod-hjerne-barrieren metaboliseres β-hydroxybutyrat til acetyl-CoA (acetyl coenzym A), hvorved det direkte indtræder i citronsyrecyklussen, omgår glykolytisk flaskehals for at producere ATP. Ud over at fungere som substrat for ATP-produktion, understøtter ketoner mitokondriel funktion, begrænser oxidativ stress og reducerer neuroinflammation. Ketoner giver en dobbelt terapeutisk fordel i forbindelse med næringskonkurrence. Ikke alene understøtter de neuronal oxidativ fosforylering ved at omgå nedsat glykolyse, men de fremmer også anti-inflammatoriske mikrogliefænotyper, hæmmer inflammasomaktivering og understøtter metabolisk omprogrammering. Denne dobbelte effekt reducerer yderligere mikroglieglukoseefterspørgsel og forbedrer neuronalt substrattilgængelighed.<\/p>

Forskerne foreslår en prospektiv, randomiseret, placebo-kontrolleret pilotundersøgelse af eksogen ketonestersupplementering hos 40 kritisk syge patienter for at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af denne nye intervention og generere foreløbige data om dens effektivitet i at reducere ICU-delirium, målt ved delirium- og komafri dage (DCFD'er). Eksogene ketoner har vist sig at understøtte hjernens energiforhold og reducere neuroinflammation, der direkte målretter mekanismer involveret i udviklingen af delirium. Ved at reducere varigheden af delirium eller forhindre dets udbrud har denne forskning potentiale til at forbedre langsigtede kognitive resultater for ICU-overlevere. Forskerne foreslår at inkludere voksne patienter ved ICU-indlæggelse, med randomisering til enten en enterisk ketonester-behandlingsgruppe eller en placebo med matchet smag, volumen og kalorieindhold indeholdende dextrose. Studiemedicinen eller placeboadministreres ved inklusion, inden for 24 timer efter ICU-indlæggelse, og derefter hver sjette time i op til 7 dage indtil ICU-udskrivning eller død, alt efter hvad der indtræffer først. Ketonadministration fortsættes efter diagnosen af delirium. I overensstemmelse med tidligere undersøgelser vil den indledende dosis af β-hydroxybutyrat være 25 g; efterfølgende doser vil dog titreres for at opretholde serum β-hydroxybutyratniveauer mellem 1,5 og 3,5 mM, med protokolliseret monitorering af vitale tegn, serum-pH, glukoseniveauer og uønskede gastrointestinale effekter. Delirium vil blive vurderet ved hjælp af Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) delirium screeningsværktøj to gange dagligt i en periode på 7 dage.<\/p>

Denne pilotundersøgelse vil vurdere gennemførligheden, sikkerheden og tolerabiliteten af oral eksogen ketonsupplementering hos kritisk syge patienter. Målet er at demonstrere, at ketonadministration er veltolereret uden signifikante sikkerhedsproblemer, i overensstemmelse med tidligere evidens om, at orale ketoner kan administreres sikkert, selv i sårbare patientpopulationer. Vellykket gennemførelse af dette mål vil etablere en sikkerhedsprofil for ketonbrug i ICU, hvilket er afgørende før denne nye terapi indføres til kritisk syge patienter. Forskerne formoder, at patienter, der modtager ketoner, vil have flere DCFD'er sammenlignet med dem, der modtager placebo. Forskerne vil også udføre en eksplorativ analyse af den biologiske virkning af ketonterapi ved at undersøge biomarkører forbundet med delirium og ketonstofskifte gennem seriel måling af serumkoncentrationer af perifere inflammatoriske mediatormolekyler, metaboliske stresstests, β-hydroxybutyratniveauer og markører for centralnervesystemet (CNS)-skade.<\/p>

Ketoner tilbyder en lovende ny terapeutisk mulighed for delirium. Ved at målrette de underliggende neurometaboliske og neuroinflammatoriske forandringer forbundet med delirium, understøtter de energiproduktion, reducerer oxidativ stress og modulerer inflammation. Patienter med forudgående kognitiv svækkelse, såsom dem med mild kognitiv svækkelse eller Alzheimers demens, udviser et basisk hjernenergigab på grund af nedsat cerebral glukosestofskifte. Dette kroniske energideficit øger den aldrende hjernes sårbarhed over for delirium. Desuden forværrer de neurometaboliske konsekvenser af delirium hos dem med forudgående kognitiv svækkelse hjernenergigabet og accelererer kognitiv nedgang. Sikkerheden, tolerabiliteten og den hurtige induktion af ketose efter oral administration af ketonestere, ud over de tidligere nævnte gavnlige effekter, tyder på, at dette kan være en terapi, der kunne iværksættes ved ICU-indlæggelse som en potentiel forebyggende foranstaltning hos patienter i risikogruppen. Ketoner har potentiale til at transformere deliriumhåndtering og forbedre patientplejen; denne kliniske undersøgelse er dog nødvendig for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af oral ketonestersupplementering i at reducere incidens, sværhedsgrad og varighed af delirium hos kritisk syge patienter.<\/p>