Exogenní suplementace ketonů při deliriu na JIP (KETONES-ICU)

Delirium je rozšířený neuropsychiatrický syndrom charakterizovaný akutní poruchou pozornosti, kognice a vědomí. Je spojen s významnou morbiditou, mortalitou a náklady na zdravotní péči. Nedávný výzkum poskytl důkazy podporující souvislost mezi metabolismem mozku a deliriem. Během stavů zvýšené systémové zánětlivosti, jako je sepse nebo trauma, dochází v mozku k nerovnováze mezi dodávkou a poptávkou energie, která je běžně spojena s deliriem, zejména u osob s preexistující kognitivní poruchou.

U kriticky nemocných pacientů dochází k mitochondriální dysfunkci v souvislosti se systémovým zánětem, což přispívá ke zvýšené propustnosti hematoencefalické bariéry a neurozánětu. Následkem toho je aktivace mikroglie, která zesiluje zánětlivou odpověď uvolňováním prozánětlivých cytokinů. Výsledná mitochondriální dysfunkce vede k narušení oxidativní fosforylace, snížené produkci adenosintrifosfátu (ATP) a zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku. V reakci na systémový zánět přechází mikroglie na prozánětlivý fenotyp charakterizovaný zvýšenou aerobní glykolýzou. Toto metabolické přeprogramování vyčerpává dostupnost glukózy pro neurony a zhoršuje energetický deficit mozku. Nové důkazy naznačují, že aktivovaná mikroglie během zánětu soutěží s neurony o metabolické substráty. Aktivovaná mikroglie vykazuje metabolickou flexibilitu a přesouvá se směrem ke zvýšené glykolýze, aby uspokojila své zvýšené energetické a biosyntetické potřeby. Tato konkurence o živiny zhoršuje energetický deficit neuronů a zvyšuje metabolický stres. Výzkumníci předpokládají, že tento energetický deficit mozku přispívá ke kognitivním a neurologickým příznakům charakteristickým pro delirium.

Ketony, jako je β-hydroxybutyrát, jsou sekundárním zdrojem energie pro mozek, když není k dispozici glukóza. Po přenosu přes hematoencefalickou bariéru je β-hydroxybutyrát metabolizován na acetyl-CoA (acetyl koenzym A), čímž přímo vstupuje do cyklu kyseliny citrónové, obchází glykolytické úzké místo a produkuje ATP. Kromě toho, že slouží jako substrát pro produkci ATP, ketony podporují mitochondriální funkci, omezují oxidační stres a snižují neurozánět. Ketony poskytují dvojí terapeutickou výhodu v podmínkách konkurence o živiny. Nejenže podporují oxidativní fosforylaci neuronů tím, že obcházejí narušenou glykolýzu, ale také podporují protizánětlivé fenotypy mikroglie, inhibují aktivaci inflammasomu a podporují metabolické přeprogramování. Tento dvojí účinek dále snižuje poptávku mikroglie po glukóze a zvyšuje dostupnost substrátu pro neurony.

Výzkumníci navrhují prospektivní, randomizovanou, placebem kontrolovanou pilotní studii podávání exogenního ketonového esteru u 40 kriticky nemocných pacientů za účelem posouzení bezpečnosti a proveditelnosti této nové intervence a získání předběžných údajů o její účinnosti při snižování deliria na JIP, měřeno počtem dnů bez deliria a kómatu (DCFDs). Bylo prokázáno, že exogenní ketony podporují energetiku mozku a snižují neurozánět, přímo cílí na dráhy spojené s rozvojem deliria. Snížením délky trvání deliria nebo jeho prevencí má tento výzkum potenciál zlepšit dlouhodobé kognitivní výsledky u přeživších z JIP. Výzkumníci navrhují zařazení dospělých pacientů v době přijetí na JIP, s randomizací do skupiny s enterální léčbou ketonovým esterem nebo do skupiny s placebem obsahujícím dextrózu, které jsou chuťově, objemově a kaloricky shodné. Studijní lék nebo placebo bude podáván v době zařazení do studie, do 24 hodin od přijetí na JIP, a poté každých šest hodin po dobu až 7 dnů do propuštění z JIP nebo do smrti, podle toho, co nastane dříve. Podávání ketonů bude pokračovat i po diagnóze deliria. V souladu s předchozími studiemi bude počáteční dávka β-hydroxybutyrátu 25 g; následné dávky však budou titrovány tak, aby se udržela hladina β-hydroxybutyrátu v séru mezi 1,5 a 3,5 mM, s protokolárním monitorováním vitálních funkcí, pH séra, hladin glukózy a nežádoucích gastrointestinálních účinků. Delirium bude hodnoceno pomocí screeningového nástroje pro delirium Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) dvakrát denně po dobu 7 dnů.

Tato pilotní studie posoudí proveditelnost, bezpečnost a snášenlivost perorální suplementace exogenními ketony u kriticky nemocných pacientů. Cílem je prokázat, že podávání ketonů je dobře snášeno, bez významných bezpečnostních obav, v souladu s předchozími důkazy, že perorální ketony lze podávat bezpečně, dokonce i u zranitelných pacientů. Úspěšné dosažení tohoto cíle stanoví bezpečnostní profil použití ketonů na JIP, což je nezbytné před zavedením této nové terapie pro kriticky nemocné pacienty. Výzkumníci předpokládají, že pacienti přijímající ketony budou mít více DCFDs ve srovnání s pacienty přijímajícími placebo. Výzkumníci také provedou průzkumnou analýzu biologického dopadu ketonové terapie vyšetřením biomarkerů spojených s deliriem a metabolismem ketonů prostřednictvím sériového měření hladin periferních zánětlivých mediátorů v séru, testů metabolického stresu, hladin β-hydroxybutyrátu a markerů poškození centrálního nervového systému (CNS).

Ketony nabízejí slibnou novou terapeutickou možnost pro delirium. Cílením na základní neurometabolické a neurozánětlivé změny spojené s deliriem podporují produkci energie, snižují oxidační stres a modulují zánět. Pacienti s preexistující kognitivní poruchou, jako jsou osoby s mírnou kognitivní poruchou nebo Alzheimerovou demencí, vykazují základní energetický deficit mozku v důsledku narušeného metabolismu mozkové glukózy. Tento chronický energetický deficit zvyšuje zranitelnost stárnoucího mozku vůči deliriu. Navíc neurometabolické důsledky deliria u osob s preexistující kognitivní poruchou zhoršují energetický deficit mozku a urychlují kognitivní pokles. Bezpečnost, snášenlivost a rychlá indukce ketózy po perorálním podání ketonových esterů, kromě výše uvedených příznivých účinků, naznačují, že by to mohla být terapie, kterou lze zahájit při přijetí na JIP jako potenciální preventivní opatření u pacientů s rizikem. Ketony mají potenciál změnit léčbu deliria a zlepšit péči o pacienty; k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti perorální suplementace ketonovým esterem při snižování incidence, závažnosti a délky trvání deliria u kriticky nemocných pacientů je však nutná tato klinická studie.