Suplementación de Cetonas Exógenas en el Delirio en UCI (KETONES-ICU)

El delirio es un síndrome neuropsiquiátrico prevalente caracterizado por una alteración aguda de la atención, la cognición y la consciencia. Está asociado con una morbilidad, mortalidad y gastos sanitarios significativos. Investigaciones recientes han proporcionado evidencia que respalda la conexión entre el metabolismo cerebral y el delirio. Durante estados de inflamación sistémica aumentada, como en la sepsis o el trauma, el cerebro experimenta un desajuste entre el suministro y la demanda de energía, lo que comúnmente se asocia con delirio, especialmente en aquellos con deterioro cognitivo preexistente.

En pacientes críticamente enfermos, ocurre una disfunción mitocondrial en el contexto de inflamación sistémica, contribuyendo a un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y a la neuroinflamación. La consecuencia subsiguiente de esto es la activación microglial, que amplifica la respuesta inflamatoria mediante la liberación de citocinas proinflamatorias. La disfunción mitocondrial resultante conduce a una fosforilación oxidativa deteriorada, una disminución de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) y un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno. En respuesta a la inflamación sistémica, la microglía transita a un fenotipo proinflamatorio caracterizado por un aumento de la glucólisis aeróbica. Esta reprogramación metabólica agota la disponibilidad de glucosa para las neuronas y exacerba el déficit energético cerebral. La evidencia emergente sugiere que la microglía activada compite con las neuronas por sustratos metabólicos durante la inflamación. La microglía activada exhibe flexibilidad metabólica, desplazándose hacia un aumento de la glucólisis para satisfacer sus mayores demandas energéticas y biosintéticas. Esta competencia por nutrientes exacerba el déficit energético neuronal y aumenta el estrés metabólico. Los investigadores plantean la hipótesis de que este déficit energético cerebral contribuye a los síntomas cognitivos y neurológicos característicos del delirio.

Las cetonas, como el β-hidroxibutirato, son la fuente secundaria de energía del cerebro cuando la glucosa no está disponible. Después de transportarse a través de la barrera hematoencefálica, el β-hidroxibutirato se metaboliza a acetil-CoA (acetil coenzima A), entrando así directamente en el ciclo del ácido tricarboxílico, evitando el cuello de botella glucolítico, para producir ATP. Además de servir como sustrato para la producción de ATP, las cetonas apoyan la función mitocondrial, limitan el estrés oxidativo y reducen la neuroinflamación. Las cetonas confieren una doble ventaja terapéutica en el contexto de la competencia por nutrientes. No solo apoyan la fosforilación oxidativa neuronal al evitar la glucólisis deteriorada, sino que también promueven fenotipos microgliales antiinflamatorios, inhiben la activación del inflamasoma y apoyan la reprogramación metabólica. Este efecto dual reduce aún más la demanda de glucosa microglial, mejorando la disponibilidad de sustrato neuronal.

Los investigadores proponen un estudio piloto prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo de la administración de suplemento de éster de cetona exógena en 40 pacientes críticamente enfermos para evaluar la seguridad y viabilidad de esta novedosa intervención y generar datos preliminares sobre su eficacia en la reducción del delirio en la UCI, medido por los días libres de delirio y coma (DCFD por sus siglas en inglés). Se ha demostrado que las cetonas exógenas apoyan la energética cerebral y reducen la neuroinflamación, apuntando directamente a las vías implicadas en el desarrollo del delirio. Al reducir la duración del delirio o prevenir su aparición, esta investigación tiene el potencial de mejorar los resultados cognitivos a largo plazo de los supervivientes de la UCI. Los investigadores proponen reclutar pacientes adultos en el momento del ingreso en la UCI, con asignación aleatoria a un grupo de tratamiento con éster de cetona enteral o a un placebo que contenga dextrosa, emparejado en sabor, volumen y calorías. El fármaco del estudio o el placebo se administrarán en el momento de la inclusión, dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en la UCI, y cada seis horas a partir de entonces hasta por 7 días hasta el alta de la UCI, o la muerte, lo que ocurra primero. La administración de cetonas continuará después del diagnóstico de delirio. De acuerdo con estudios previos, la dosis inicial de β-hidroxibutirato será de 25 g; sin embargo, las dosis posteriores se titularán para mantener los niveles séricos de β-hidroxibutirato entre 1,5 y 3,5 mM, con monitorización protocolizada de los signos vitales, el pH sérico, los niveles de glucosa y los efectos adversos gastrointestinales. El delirio se evaluará utilizando la herramienta de cribado de delirio Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) dos veces al día durante un período de 7 días.

Este estudio piloto evaluará la viabilidad, seguridad y tolerabilidad de la suplementación oral con cetonas exógenas en pacientes críticamente enfermos. El objetivo es demostrar que la administración de cetonas es bien tolerada, sin preocupaciones de seguridad significativas, en consonancia con la evidencia previa de que las cetonas orales pueden administrarse de forma segura, incluso en poblaciones de pacientes vulnerables. La finalización exitosa de este objetivo establecerá un perfil de seguridad para el uso de cetonas en la UCI, lo cual es esencial antes de adoptar esta novedosa terapia para pacientes críticamente enfermos. Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes que reciben cetonas tendrán más DCFD en comparación con los que reciben un placebo. Los investigadores también realizarán un análisis exploratorio del impacto biológico de la terapia con cetonas examinando biomarcadores asociados con el delirio y el metabolismo de las cetonas mediante la medición seriada de los niveles séricos de mediadores inflamatorios periféricos, ensayos de estrés metabólico, niveles de β-hidroxibutirato y marcadores de lesión del sistema nervioso central (SNC).

Las cetonas ofrecen una novedosa opción terapéutica prometedora para el delirio. Al dirigirse a los cambios neurometabólicos y neuroinflamatorios subyacentes asociados con el delirio, apoyan la producción de energía, disminuyen el estrés oxidativo y modulan la inflamación. Los pacientes con deterioro cognitivo preexistente, como aquellos con deterioro cognitivo leve o demencia de Alzheimer, exhiben una brecha energética cerebral basal debido a un metabolismo cerebral de la glucosa deteriorado. Este déficit energético crónico aumenta la vulnerabilidad del cerebro envejecido al delirio. Además, las consecuencias neurometabólicas del delirio en aquellos con deterioro cognitivo preexistente exacerban la brecha energética cerebral, acelerando el deterioro cognitivo. La seguridad, tolerabilidad e inducción rápida de la cetosis tras la administración oral de ésteres de cetona, además de los efectos beneficiosos mencionados, sugieren que esta podría ser una terapia que podría iniciarse al ingreso en la UCI como una medida preventiva potencial en aquellos pacientes en riesgo. Las cetonas tienen el potencial de transformar el manejo del delirio y mejorar la atención al paciente; sin embargo, este ensayo clínico es necesario para evaluar la seguridad y eficacia de la suplementación oral con éster de cetona en la reducción de la incidencia, gravedad y duración del delirio en pacientes críticamente enfermos.