Suplementação Exógena de Cetona no Delírio em UCI (KETONES-ICU)

O delirium é uma síndrome neuropsiquiátrica prevalente caracterizada por uma perturbação aguda da atenção, cognição e consciência. Está associado a uma morbilidade, mortalidade e gastos de saúde significativos. Investigações recentes forneceram evidências que suportam a ligação entre o metabolismo cerebral e o delirium. Durante estados de inflamação sistémica aumentada, como sépsis ou trauma, o cérebro experiencia um desequilíbrio entre o fornecimento e a procura de energia, o que está comumente associado ao delirium, especialmente naqueles com comprometimento cognitivo pré-existente.

Em doentes críticos, ocorre disfunção mitocondrial no contexto de inflamação sistémica, contribuindo para o aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica e neuroinflamação. A consequência subsequente disto é a ativação microglial, que amplifica a resposta inflamatória através da libertação de citocinas pró-inflamatórias. A disfunção mitocondrial resultante leva a uma fosforilação oxidativa prejudicada, diminuição da produção de trifosfato de adenosina (ATP) e aumento da produção de espécies reativas de oxigénio. Em resposta à inflamação sistémica, a microglia transita para um fenótipo pró-inflamatório caracterizado por um aumento da glicólise aeróbica. Esta reprogramação metabólica esgota a disponibilidade de glucose para os neurónios e exacerba o défice energético cerebral. Evidências emergentes sugerem que a microglia ativada compete com os neurónios por substratos metabólicos durante a inflamação. A microglia ativada exibe flexibilidade metabólica, desviando-se para um aumento da glicólise para satisfazer as suas necessidades energéticas e biossintéticas elevadas. Esta competição por nutrientes exacerba o défice energético neuronal e aumenta o stresse metabólico. Os investigadores formulam a hipótese de que este défice energético cerebral contribui para os sintomas cognitivos e neurológicos característicos do delirium.

As cetonas, como o β-hidroxibutirato, são a fonte secundária de energia do cérebro quando a glucose não está disponível. Após o transporte através da barreira hematoencefálica, o β-hidroxibutirato é metabolizado em acetil-CoA (acetil coenzima A), entrando assim diretamente no ciclo do ácido tricarboxílico, contornando o estrangulamento glicolítico, para produzir ATP. Além de servirem como substrato para a produção de ATP, as cetonas suportam a função mitocondrial, limitam o stresse oxidativo e reduzem a neuroinflamação. As cetonas conferem uma vantagem terapêutica dupla no contexto de competição por nutrientes. Não só suportam a fosforilação oxidativa neuronal ao contornarem a glicólise prejudicada, como também promovem fenótipos microgliais anti-inflamatórios, inibem a ativação do inflamassoma e suportam a reprogramação metabólica. Este efeito duplo reduz ainda mais a procura de glucose pela microglia, aumentando a disponibilidade de substratos para os neurónios.

Os investigadores propõem um estudo piloto prospetivo, randomizado e controlado por placebo da administração de suplemento de éster cetónico exógeno em 40 doentes críticos para avaliar a segurança e a viabilidade desta nova intervenção e gerar dados preliminares sobre a sua eficácia na redução do delirium na UCI, medido pelos dias livres de delirium e coma (DCFDs). Demonstrou-se que as cetonas exógenas suportam a energética cerebral e reduzem a neuroinflamação, visando diretamente vias implicadas no desenvolvimento do delirium. Ao reduzir a duração do delirium ou prevenir o seu aparecimento, esta investigação tem o potencial de melhorar os resultados cognitivos a longo prazo para sobreviventes da UCI. Os investigadores propõem recrutar doentes adultos no momento da admissão na UCI, com randomização para um grupo de tratamento com éster cetónico enteral ou um placebo contendo dextrose, com sabor, volume e calorias correspondentes. O fármaco do estudo ou o placebo será administrado no momento do recrutamento, dentro de 24 horas após a admissão na UCI, e de seis em seis horas a partir daí, até 7 dias, até à alta da UCI ou morte, o que ocorrer primeiro. A administração de cetonas será continuada após o diagnóstico de delirium. De acordo com estudos anteriores, a dose inicial de β-hidroxibutirato será de 25 g; no entanto, doses subsequentes serão tituladas para manter os níveis séricos de β-hidroxibutirato entre 1,5 e 3,5 mM, com monitorização protocolizada dos sinais vitais, pH sérico, níveis de glucose e efeitos gastrointestinais adversos. O delirium será avaliado utilizando a ferramenta de rastreio de delirium Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) duas vezes por dia durante um período de 7 dias.

Este estudo piloto avaliará a viabilidade, segurança e tolerabilidade da suplementação oral com cetonas exógenas em doentes críticos. O objetivo é demonstrar que a administração de cetonas é bem tolerada, sem preocupações de segurança significativas, consistente com evidências anteriores de que as cetonas orais podem ser administradas com segurança, mesmo em populações de doentes vulneráveis. A conclusão bem-sucedida deste objetivo estabelecerá um perfil de segurança para o uso de cetonas na UCI, o que é essencial antes de adotar esta nova terapia para doentes críticos. Os investigadores formulam a hipótese de que os doentes que recebem cetonas terão mais DCFDs em comparação com os que recebem um placebo. Os investigadores também realizarão uma análise exploratória do impacto biológico da terapia com cetonas, examinando biomarcadores associados ao delirium e ao metabolismo das cetonas através da medição seriada dos níveis séricos de mediadores inflamatórios periféricos, ensaios de stresse metabólico, níveis de β-hidroxibutirato e marcadores de lesão do sistema nervoso central (SNC).

As cetonas oferecem uma nova opção terapêutica promissora para o delirium. Ao visarem as alterações neurometabólicas e neuroinflamatórias subjacentes associadas ao delirium, suportam a produção de energia, diminuem o stresse oxidativo e modulam a inflamação. Doentes com comprometimento cognitivo pré-existente, como aqueles com comprometimento cognitivo ligeiro ou demência de Alzheimer, exibem uma lacuna energética cerebral basal devido ao metabolismo cerebral da glucose prejudicado. Este défice energético crónico aumenta a vulnerabilidade do cérebro envelhecido ao delirium. Além disso, as consequências neurometabólicas do delirium naqueles com comprometimento cognitivo pré-existente exacerbam a lacuna energética cerebral, acelerando o declínio cognitivo. A segurança, tolerabilidade e indução rápida de cetose após a administração oral de ésteres cetónicos, para além dos efeitos benéficos mencionados, sugerem que esta pode ser uma terapia que poderia ser iniciada na admissão na UCI como uma medida preventiva potencial naqueles doentes em risco. As cetonas têm o potencial de transformar a gestão do delirium e melhorar o cuidado ao doente; no entanto, este ensaio clínico é necessário para avaliar a segurança e eficácia da suplementação oral com éster cetónico na redução da incidência, gravidade e duração do delirium em doentes críticos.