Exogent Ketontillskott vid Delirium på IVA (KETONES-ICU)

Delirium är ett vanligt neuropsykiatriskt syndrom som kännetecknas av en akut störning i uppmärksamhet, kognition och medvetande. Det är associerat med betydande morbiditet, mortalitet och hälso- och sjukvårdskostnader. Ny forskning har gett bevis som stöder sambandet mellan hjärnans metabolism och delirium. Under tillstånd av ökad systemisk inflammation, såsom sepsis eller trauma, upplever hjärnan en obalans mellan energitillförsel och energibehov, vilket vanligtvis är associerat med delirium, särskilt hos dem med förut existerande kognitiv nedsättning.

Hos kritiskt sjuka patienter uppstår mitokondriell dysfunktion i samband med systemisk inflammation, vilket bidrar till ökad blod-hjärnbarriärs permeabilitet och neuroinflammation. Följden av detta är aktivering av mikroglier, vilket förstärker den inflammatoriska responsen genom frisättning av proinflammatoriska cytokiner. Den resulterande mitokondriella dysfunktionen leder till försämrad oxidativ fosforylering, minskad produktion av adenosintrifosfat (ATP) och ökad produktion av reaktiva syrearter. Som svar på systemisk inflammation övergår mikroglier till en proinflammatorisk fenotyp som kännetecknas av ökad aerob glykolys. Denna metaboliska omprogrammering minskar tillgången på glukos för neuroner och förvärrar det cerebrala energibristtillståndet. Ny forskning tyder på att aktiverade mikroglier konkurrerar med neuroner om metabola substrat under inflammation. Aktiverade mikroglier uppvisar metabolisk flexibilitet och övergår till ökad glykolys för att möta sina förhöjda energibehov och biosyntetiska behov. Denna konkurrens om näringsämnen förvärrar den neuronala energibristen och ökar den metabola stressen. Forskarna antar att denna hjärnenergibrist bidrar till de kognitiva och neurologiska symtom som kännetecknar delirium.

Ketoner, såsom β-hydroxybutyrat, är hjärnans sekundära energikälla när glukos inte är tillgänglig. Efter transport över blod-hjärnbarriären metaboliseras β-hydroxybutyrat till acetyl-CoA (acetylkoenzym A), vilket därmed direkt går in i citronsyracykeln, kringgår glykolysens flaskhals, för att producera ATP. Förutom att fungera som substrat för ATP-produktion stöder ketoner mitokondriell funktion, begränsar oxidativ stress och minskar neuroinflammation. Ketoner ger en dubbel terapeutisk fördel i situationer med näringskonkurrens. De stöder inte bara neuronal oxidativ fosforylering genom att kringgå försämrad glykolys, utan främjar också antiinflammatoriska mikrogliala fenotyper, hämmar inflammasomaktivering och stöder metabol omprogrammering. Denna dubbla effekt minskar ytterligare mikroglialt glukosbehov och förbättrar tillgängligheten av substrat för neuroner.

Forskarna föreslår en prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad pilotstudie av exogen ketonestertillskott hos 40 kritiskt sjuka patienter för att bedöma säkerheten och genomförbarheten av denna nya intervention och generera preliminära data om dess effektivitet för att minska ICU-delirium, mätt som delirium- och komafria dagar (DCFDs). Exogena ketoner har visats stödja hjärnans energiförsörjning och minska neuroinflammation, vilket direkt riktar sig mot signalvägar inblandade i utvecklingen av delirium. Genom att minska varaktigheten av delirium eller förhindra dess utbrott har denna forskning potential att förbättra långsiktiga kognitiva utfall för ICU-överlevare. Forskarna föreslår att inkludera vuxna patienter vid tidpunkten för ICU-inträde, med randomisering till antingen en enteral ketonesterbehandlingsgrupp eller en placebo med matchad smak, volym och kaloriinnehåll innehållande dextros. Studienläkemedlet eller placebot kommer att administreras vid inkludering, inom 24 timmar efter ICU-inträde, och därefter var sjätte timme i upp till 7 dagar tills ICU-utskrivning, eller dödsfall, beroende på vilket som inträffar först. Ketonadministration kommer att fortsätta efter diagnos av delirium. I enlighet med tidigare studier kommer initial dos av β-hydroxybutyrat att vara 25 g; efterföljande doser kommer dock att titreras för att upprätthålla serum-β-hydroxybutyratnivåer mellan 1,5 och 3,5 mM, med protokolliserad övervakning av vitalparametrar, serum-pH, glukosnivåer och gastrointestinala bieffekter. Delirium kommer att bedömas med hjälp av Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) delirium screening-verktyg två gånger dagligen under en period av 7 dagar.

Denna pilotstudie kommer att bedöma genomförbarheten, säkerheten och tolerabiliteten av oralt exogent ketontillskott hos kritiskt sjuka patienter. Målet är att visa att ketonadministration är väl tolererad, utan betydande säkerhetsproblem, i linje med tidigare bevis som visar att orala ketoner kan administreras säkert, även i sårbara patientpopulationer. Lyckad genomförande av detta mål kommer att etablera en säkerhetsprofil för ketonanvändning på ICU, vilket är avgörande innan denna nya terapi kan användas för kritiskt sjuka patienter. Forskarna antar att patienter som får ketoner kommer att ha fler DCFDs jämfört med de som får placebo. Forskarna kommer också att utföra en explorativ analys av den biologiska effekten av ketonterapi genom att undersöka biomarkörer associerade med delirium och ketonmetabolism via seriella mätningar av serum-nivåer av perifera inflammatoriska medier, metabola stresstester, β-hydroxybutyratnivåer och markörer för skador i centrala nervsystemet (CNS).

Ketoner erbjuder ett lovande nytt terapeutiskt alternativ för delirium. Genom att rikta in sig på de underliggande neurometabola och neuroinflammatoriska förändringarna associerade med delirium stöder de energiproduktion, minskar oxidativ stress och modulerar inflammation. Patienter med förut existerande kognitiv nedsättning, såsom dem med mild kognitiv nedsättning eller Alzheimers demens, uppvisar en baslinje hjärnenergibrist på grund av försämrad cerebral glukosmetabolism. Denna kroniska energibrist ökar den åldrande hjärnans sårbarhet för delirium. Dessutom förvärrar de neurometabola konsekvenserna av delirium hos dem med förut existerande kognitiv nedsättning hjärnenergibristen och accelererar kognitiv nedgång. Säkerheten, tolerabiliteten och snabb induktion av ketos efter oral administration av ketonester, förutom de tidigare nämnda fördelaktiga effekterna, tyder på att detta kan vara en terapi som kan initieras vid ICU-inträde som en potentiell förebyggande åtgärd för patienter i riskzonen. Ketoner har potential att transformera deliriumhantering och förbättra patientvård; dock krävs denna kliniska prövning för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av oralt ketonestertillskott för att minska incidens, svårighetsgrad och varaktighet av delirium hos kritiskt sjuka patienter.