Suplementacja Egzogennymi Ketonami w Majaczeniu na OIOM-ie (KETONES-ICU)

Delirium to powszechny zespół neuropsychiatryczny charakteryzujący się ostrym zaburzeniem uwagi, funkcji poznawczych i świadomości.
Jest związany z istotną zachorowalnością, śmiertelnością i kosztami opieki zdrowotnej.
Najnowsze badania dostarczyły dowodów potwierdzających związek między metabolizmem mózgu a delirium.
Podczas stanów zwiększonego ogólnoustrojowego stanu zapalnego, takich jak sepsa lub uraz, mózg doświadcza niedopasowania między podażą a zapotrzebowaniem na energię, co jest powszechnie związane z delirium, zwłaszcza u osób z uprzednio istniejącym zaburzeniem funkcji poznawczych.

U pacjentów w stanie krytycznym dysfunkcja mitochondriów występuje w warunkach ogólnoustrojowego stanu zapalnego, przyczyniając się do zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg i neurozapalenia.
Konsekwencją tego jest aktywacja mikrogleju, która nasila odpowiedź zapalną poprzez uwalnianie cytokin prozapalnych.
Powstała dysfunkcja mitochondriów prowadzi do upośledzenia fosforylacji oksydacyjnej, zmniejszonej produkcji trifosforanu adenozyny (ATP) i zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu.
W odpowiedzi na ogólnoustrojowy stan zapalny mikroglej przechodzi w fenotyp prozapalny charakteryzujący się zwiększoną glikolizą tlenową.
To przeprogramowanie metaboliczne wyczerpuje dostępność glukozy dla neuronów i nasila deficyt energii mózgowej.
Pojawiające się dowody sugerują, że aktywowany mikroglej konkuruje z neuronami o substraty metaboliczne podczas stanu zapalnego.
Aktywowany mikroglej wykazuje elastyczność metaboliczną, przesuwając się w stronę zwiększonej glikolizy, aby zaspokoić swoje zwiększone zapotrzebowanie na energię i biosyntezę.
Ta konkurencja o składniki odżywcze nasila deficyt energii neuronalnej i zwiększa stres metaboliczny.
Badacze wysuwają hipotezę, że ten deficyt energii mózgowej przyczynia się do objawów poznawczych i neurologicznych charakterystycznych dla delirium.

Ketony, takie jak β-hydroksymaślan, są drugorzędnym źródłem energii dla mózgu, gdy glukoza nie jest dostępna.
Po transporcie przez barierę krew-mózg β-hydroksymaślan jest metabolizowany do acetylo-CoA (acetylo-koenzym A), dzięki czemu bezpośrednio wchodzi do cyklu kwasu trójkarboksylowego, omijając wąskie gardło glikolityczne, aby wytworzyć ATP.
Oprócz służenia jako substrat do produkcji ATP, ketony wspierają funkcję mitochondriów, ograniczają stres oksydacyjny i zmniejszają neurozapalenie.
Ketony zapewniają podwójną przewagę terapeutyczną w warunkach konkurencji o składniki odżywcze.
Nie tylko wspierają oksydacyjną fosforylację neuronalną poprzez omijanie upośledzonej glikolizy, ale także promują przeciwzapalne fenotypy mikrogleju, hamują aktywację inflamasomu i wspierają przeprogramowanie metaboliczne.
Ten podwójny efekt dodatkowo zmniejsza zapotrzebowanie mikrogleju na glukozę, zwiększając dostępność substratów dla neuronów.

Badacze proponują prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe podawania egzogennego estru ketonowego u 40 pacjentów w stanie krytycznym w celu oceny bezpieczeństwa i wykonalności tej nowatorskiej interwencji oraz uzyskania wstępnych danych dotyczących jej skuteczności w zmniejszaniu delirium na OIT, mierzonej za pomocą dni wolnych od delirium i śpiączki (DCFD).
Wykazano, że egzogenne ketony wspierają energetykę mózgu i zmniejszają neurozapalenie, bezpośrednio celując w szlaki zaangażowane w rozwój delirium.
Poprzez skrócenie czasu trwania delirium lub zapobieganie jego wystąpieniu, to badanie ma potencjał poprawy długoterminowych wyników poznawczych u pacjentów, którzy przeżyli pobyt na OIT.
Badacze proponują włączenie dorosłych pacjentów w momencie przyjęcia na OIT, z randomizacją do grupy leczonej enteralnym estrem ketonowym lub placebo zawierającym dekstrozę, dopasowanym pod względem smaku, objętości i kalorii.
Lek badany lub placebo będą podawane w momencie włączenia, w ciągu 24 godzin od przyjęcia na OIT, a następnie co sześć godzin przez okres do 7 dni do wypisu z OIT lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Podawanie ketonów będzie kontynuowane po rozpoznaniu delirium.
Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, początkowa dawka β-hydroksymaślanu wyniesie 25 g; jednakże kolejne dawki będą miareczkowane w celu utrzymania poziomów β-hydroksymaślanu w surowicy między 1,5 a 3,5 mM, z protokołowym monitorowaniem parametrów życiowych, pH surowicy, poziomów glukozy i niepożądanych efektów żołądkowo-jelitowych.
Delirium będzie oceniane za pomocą narzędzia przesiewowego CAM-ICU do oceny delirium na OIT dwa razy dziennie przez okres 7 dni.

To badanie pilotażowe oceni wykonalność, bezpieczeństwo i tolerancję doustnej suplementacji egzogennymi ketonami u pacjentów w stanie krytycznym.
Celem jest wykazanie, że podawanie ketonów jest dobrze tolerowane, bez istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa, co jest zgodne z wcześniejszymi dowodami, że doustne ketony można podawać bezpiecznie, nawet wśród wrażliwych populacji pacjentów.
Pomyślne zakończenie tego celu ustali profil bezpieczeństwa stosowania ketonów na OIT, co jest niezbędne przed wprowadzeniem tej nowatorskiej terapii dla pacjentów w stanie krytycznym.
Badacze wysuwają hipotezę, że pacjenci otrzymujący ketony będą mieli więcej DCFD w porównaniu z tymi otrzymującymi placebo.
Badacze przeprowadzą również analizę eksploracyjną wpływu biologicznego terapii ketonowej poprzez badanie biomarkerów związanych z delirium i metabolizmem ketonów za pomocą serii pomiarów poziomów obwodowych mediatorów zapalnych w surowicy, testów stresu metabolicznego, poziomów β-hydroksymaślanu oraz markerów uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Ketony oferują obiecującą nową opcję terapeutyczną dla delirium.
Poprzez celowanie w podstawowe zmiany neurometaboliczne i neurozapalne związane z delirium, wspierają one produkcję energii, zmniejszają stres oksydacyjny i modulują stan zapalny.
Pacjenci z uprzednio istniejącym zaburzeniem funkcji poznawczych, takim jak łagodne zaburzenie funkcji poznawczych lub choroba Alzheimera, wykazują podstawową lukę energetyczną mózgu z powodu upośledzonego metabolizmu glukozy w mózgu.
Ten przewlekły deficyt energii zwiększa podatność starzejącego się mózgu na delirium.
Co więcej, neurometaboliczne konsekwencje delirium u osób z uprzednio istniejącym zaburzeniem funkcji poznawczych nasilają lukę energetyczną mózgu, przyspieszając spadek funkcji poznawczych.
Bezpieczeństwo, tolerancja i szybkie indukowanie ketozy po doustnym podaniu estrów ketonowych, oprócz wspomnianych korzystnych efektów, sugerują, że może to być terapia, którą można rozpocząć przy przyjęciu na OIT jako potencjalny środek zapobiegawczy u pacjentów z grupy ryzyka.
Ketony mają potencjał, aby zmienić postępowanie w delirium i poprawić opiekę nad pacjentem; jednak to badanie kliniczne jest wymagane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności doustnej suplementacji estrem ketonowym w zmniejszaniu częstości występowania, nasilenia i czasu trwania delirium u pacjentów w stanie krytycznym.