外源性酮体补充在ICU谵妄中的应用 (KETONES-ICU)

谵妄是一种普遍的神经精神综合征，以注意力、认知和意识的急性障碍为特征。它与显著的发病率、死亡率和医疗支出相关。近期研究提供了支持脑代谢与谵妄之间联系的证据。在全身性炎症增强的状态下，如败血症或创伤，大脑经历能量供应与需求之间的不匹配，这通常与谵妄相关，尤其是在已有认知障碍的患者中。

在危重病患者中，线粒体功能障碍发生在全身性炎症的背景下，导致血脑屏障通透性增加和神经炎症。其下游后果是小胶质细胞活化，通过释放促炎细胞因子放大炎症反应。由此产生的线粒体功能障碍导致氧化磷酸化受损、三磷酸腺苷（ATP）生成减少和活性氧生成增加。作为对全身性炎症的反应，小胶质细胞转变为以有氧糖酵解增强为特征的促炎表型。这种代谢重编程耗竭了神经元的葡萄糖可用性，加剧了脑能量不足。新出现的证据表明，活化的小胶质细胞在炎症期间与神经元竞争代谢底物。活化的小胶质细胞表现出代谢灵活性，转向增强糖酵解以满足其升高的能量和生物合成需求。这种营养竞争加剧了神经元能量不足并增加代谢应激。研究者假设这种脑能量不足导致了谵妄特有的认知和神经症状。

酮体，如β-羟基丁酸，是葡萄糖不可用时大脑的次要能量来源。在跨血脑屏障转运后，β-羟基丁酸被代谢为乙酰辅酶A，从而直接进入三羧酸循环，绕过糖酵解瓶颈，产生ATP。除了作为ATP生成的底物外，酮体还支持线粒体功能、限制氧化应激并减少神经炎症。酮体在营养竞争环境中提供双重治疗优势。它们不仅通过绕过受损的糖酵解支持神经元氧化磷酸化，还促进抗炎小胶质细胞表型、抑制炎症小体活化并支持代谢重编程。这种双重效应进一步减少了小胶质细胞的葡萄糖需求，增强了神经元底物可用性。

研究者提出一项前瞻性、随机、安慰剂对照的试点研究，在40名危重病患者中施用外源性酮酯补充剂，以评估这种新型干预措施的安全性和可行性，并生成关于其在减少ICU谵妄方面疗效的初步数据，通过无谵妄和昏迷天数（DCFDs）测量。外源性酮体已被证明支持脑能量代谢并减少神经炎症，直接靶向与谵妄发展相关的通路。通过减少谵妄持续时间或预防其发生，这项研究有潜力改善ICU幸存者的长期认知结局。研究者提议在ICU入院时招募成年患者，随机分配至肠内酮酯治疗组或口味、体积和热量匹配的含葡萄糖安慰剂组。研究药物或安慰剂将在入组时、ICU入院24小时内及此后每6小时施用一次，最多持续7天，直至ICU出院或死亡（以先发生者为准）。酮体施用将在谵妄诊断后继续。根据先前研究，β-羟基丁酸的初始剂量将为25克；然而，后续剂量将调整以维持血清β-羟基丁酸水平在1.5至3.5 mM之间，并协议化监测生命体征、血清pH值、葡萄糖水平和胃肠道不良反应。谵妄将使用ICU意识模糊评估方法（CAM-ICU）谵妄筛查工具进行评估，每日两次，持续7天。

这项试点研究将评估危重病患者口服外源性酮体补充剂的可行性、安全性和耐受性。目标是证明酮体施用耐受性良好，无显著安全问题，与先前证据一致，即口服酮体可安全施用，即使在脆弱患者群体中也是如此。该目标的成功完成将为ICU中酮体使用建立安全档案，这在为危重病患者采用这种新型疗法之前至关重要。研究者假设接受酮体的患者将比接受安慰剂的患者拥有更多DCFDs。研究者还将通过连续测量外周炎症介质血清水平、代谢应激测定、β-羟基丁酸水平和中枢神经系统（CNS）损伤标志物，对酮体治疗的生物学影响进行探索性分析，检查与谵妄和酮体代谢相关的生物标志物。

酮体为谵妄提供了一种有前景的新型治疗选择。通过靶向与谵妄相关的潜在神经代谢和神经炎症变化，它们支持能量产生、减少氧化应激并调节炎症。已有认知障碍的患者，如轻度认知障碍或阿尔茨海默痴呆患者，由于脑葡萄糖代谢受损，表现出基线脑能量缺口。这种慢性能量不足增加了衰老大脑对谵妄的易感性。此外，在已有认知障碍患者中，谵妄的神经代谢后果加剧了脑能量缺口，加速认知衰退。口服酮酯后酮症的安全性和耐受性以及快速诱导，加上上述有益效应，表明这可能是一种可在ICU入院时启动的疗法，作为高危患者的潜在预防措施。酮体有潜力改变谵妄管理并改善患者护理；然而，需要进行这项临床试验来评估口服酮酯补充剂在减少危重病患者谵妄发生率、严重程度和持续时间方面的安全性和疗效。