これは多発性硬化症患者におけるGC012Fの安全性と有効性を評価するためのオープンラベル研究です

対象基準：

• 1.被験者またはその法的代理人が書面によるインフォームドコンセントを自発的に署名し、本研究の手順に従う意思と能力を有すること。
• 2.ICF署名時に年齢が18歳から75歳（両端を含む）であり、性別は問わない。

• 3.妊娠可能な女性は以下を満たすこと（子宮摘出術を受けた女性または少なくとも2年間閉経後の女性は妊娠可能とはみなされない）：

  • a) スクリーニング時に、血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠検査の結果が陰性であること。
  • b) 研究参加期間中、少なくともGC012F注射投与後2年間、または連続2回のフローサイトメトリー検査でCAR-T細胞が検出されなくなるまで（いずれか遅い方まで）、授乳を控えることに同意すること。
• 4. 性的パートナーがいる男性被験者および妊娠可能な女性被験者は、スクリーニングからGC012F注射が投与後少なくとも2年間存在しなくなるまで、または連続2回のフローサイトメトリー検査でCAR-T細胞が検出されなくなるまで（いずれか遅い方まで）、効果的な避妊法（例：経口避妊薬、子宮内避妊器具、コンドーム）を使用することに同意すること。男性被験者は、GC012F注射投与後少なくとも2年間、妊娠中の女性または妊娠可能な女性との性的接触時にコンドームを使用することに同意しなければならず、精管切除術が成功した後も同様とする。
• 5. 採取に必要な静脈アクセスが確立可能であり、白血球採取の禁忌がないこと。

• 6.スクリーニング時の検査結果が以下の基準を満たすこと：

  • 臓器および骨髄機能：
  • a) 好中球絶対数 ≥ 1.0 × 10^9/L（検査前7日以内に支持療法として成長因子が投与されていないこと）。
  • b) リンパ球絶対数 ≥ 1.0×10^9/L。
  • c) ヘモグロビン ≥ 80 g/L（検査前7日以内に赤血球輸血が行われていないこと）。
  • d) 血小板数 ≥ 50×10^9/L（検査前7日以内に輸血が行われていないこと）。
  • e) 血清IgG ≥ 500 mg/dL。
  • f) 活性化部分トロンボプラスチン時間 ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）、プロトロンビン時間（PT） ≤ 1.5 × ULN。

  • g) 適切な腎機能、肝機能、心肺機能（以下の通り定義）：

    • i.血清アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ≤ 3 × ULN。
    • ii.総ビリルビン < 2 × ULN（ギルバート症候群の被験者は直接ビリルビン ≤ 1.5 × ULN）。
    • iii.クレアチニン ≤ 2 mg/dL またはクレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min（Cockcroft Gault式により推定）。
    • iv.左室駆出率 ≥ 45%の被験者（アフェレーシス前8週間以内に実施）で、心エコー検査（ECHO）またはマルチゲート法スキャンにより診断され、ECHOにより心嚢液貯留の証拠がなく、臨床的に有意な心電図所見がないこと。
    • v.室内空気条件下での酸素飽和度 > 92%。
    • vi.推算糸球体濾過率 ≥ 60 mL/min/1.73 m^2。

• 7.2017年マクドナルド診断基準に基づくMSの確定診断および2013年ルブリン多発性硬化症表現型基準に基づく再発型または進行型MSの診断：

  • 再発寛解型多発性硬化症（RRMS）：
  • a) ≥1種類の効果的な疾患修飾療法（DMT）（フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、抗白血球分化クラスター[CD]20モノクローナル抗体療法など）が無効であったRRMS患者（少なくとも12ヶ月間の連続使用と定義）。
  • b) 過去2年間に少なくとも2回の臨床的再発、または過去2年間に1回の臨床的再発とMRIで≥1個の新規Gd増強病変、または過去6ヶ月以内にMRIで≥1個の新規Gd増強病変を有すること。c) スクリーニング時のT1強調脳MRIで≥2個のGd増強病変を有すること。
  • 一次性進行型多発性硬化症（PPMS）：
  • a) 効果的なDMTが無効であり、最近（すなわち1年以内）に疾患活動性が悪化した（EDSS疾患進行スコア≥0.5）一次性進行型MS患者。
  • b) スクリーニング時の脳MRIでGd増強病変がないこと。
  • 二次性進行型多発性硬化症（SPMS）：
  • a) 効果的なDMTが無効であり、最近（すなわち1年以内）に疾患活動性が悪化した（EDSS疾患進行スコア≥0.5）二次性進行型MS患者。
  • b) スクリーニング時の脳MRIでGd増強病変がないこと。
• 8.EDSSスコア ≥ 2.0 かつ ≤ 6.5。
• 9.髄液中のオリゴクローナルバンドまたはIgG指数上昇の存在が、文書化された既往歴またはスクリーニング時の確認により証明されていること。

除外基準：

• 1.スクリーニング前3ヶ月以内、または5半減期以内（いずれか長い方）にいかなる治験薬治療を受けたことがあること。
• 2.スクリーニング前4週間以内に、制御されていないおよび/または入院または静脈内抗菌療法を必要とする真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症を有すること。現在の治療に反応している場合は、単純性尿路感染症および単純性細菌性咽頭炎は許容される。
• 3.活動性結核またはスクリーニング前に適切に治療されていない潜在性結核。
• 4.重度の過敏症またはアレルギーの既往歴。
• 5.原発性免疫不全。
• 6.心機能障害または臨床的に有意な心疾患。
• 7.重篤な呼吸器疾患の既往歴または現在の重篤な呼吸器疾患（中等度または重度以上の喘息または慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症を含む）。
• 8.重篤な呼吸器疾患の既往歴または現在の重篤な呼吸器疾患。
• 9.現在または既往歴としての肝硬変。
• 10.過去2年以内のクローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの既往歴、および全身性免疫抑制剤/全身性疾患修飾薬の継続的使用の必要性。
• 11.スクリーニング前5年以内のいかなる活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の既往歴。以下は例外とする：根治的治療を受けた早期腫瘍（上皮内癌またはステージI腫瘍、深さ＜1mmでリンパ節浸潤のない非潰瘍性原発性黒色腫）、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、根治的治療を受けた甲状腺上皮内癌または早期甲状腺癌、子宮頸部上皮内癌、または根治的可能性のある治療を受けた乳癌上皮内癌。
• 12.スクリーニング前6ヶ月以内に臨床的に有意な出血症状または明確な出血素因を有する者。
• 13.スクリーニング前6ヶ月以内の動脈または静脈血栓性イベント（脳血管障害（脳出血、脳梗塞など）、深部静脈血栓症、および/または肺塞栓症など）。
• 14.血液疾患：骨髄異形成症候群に一致する血球減少の既往歴、鎌状赤血球症またはその他のヘモグロビン異常症の既往歴。

• 15.重篤な基礎疾患、例：

  1. 認知症または精神状態変化の顕著な臨床的証拠。
  2. その他の中枢神経系（CNS）疾患または神経変性疾患（てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、精神病など）の既往歴。
  3. 患者を容認できないリスクにさらす精神障害または心理社会的状態。

• 16.以下の検査のいずれかで陽性結果：

  1. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性。
  2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性、またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性でB型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（DNA）が検査の検出下限以上。
  3. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCVリボ核酸（RNA）が検査の検出下限以上。
  4. ヒトT細胞白血病ウイルスI型およびII型に対する抗体陽性。
  5. 梅毒抗体陽性。本研究に含まれる免疫抑制が容認できないリスクをもたらす可能性があるため、活動性HIV感染、B型肝炎（HBsAg陽性）、またはHCV感染（抗HCV抗体陽性）の者は除外される。定量ポリメラーゼ連鎖反応および/または核酸検査によりウイルス量が検出下限以下であることが示されている場合、B型肝炎またはC型肝炎の既往歴は許容される。B型肝炎ワクチン接種後に産生されたB型肝炎表面抗体は、既往感染の証拠とはみなされない。
• 17.アフェレーシス前4週間以内の生弱毒ワクチンの投与。
• 18.アフェレーシス前4週間以内に臨床試験で異なる治験薬を受けたこと、または前回の薬剤臨床試験における治験薬の最終投与からインフォームドコンセント（ICF）署名日までの間隔が当該薬剤の5半減期以内であること（いずれか長い方）。
• 19.ICF署名前12ヶ月以内の脾臓摘出術。
• 20.CD19および/またはBCMAを標的とする前治療、またはいかなる標的に対するCAR T製品療法の既往。
• 21.アフェレーシス前6ヶ月以内のリツキシマブまたは4ヶ月以内のオファツムマブの投与。
• 22.アフェレーシス前1ヶ月以内にシポニモドおよびオザニモドで治療された患者。
• 23.アフェレーシス前6週間以内にフィンゴリモドで治療された患者。
• 24.アフェレーシス前3ヶ月以内にテリフルノミドで治療された患者。
• 25.ICF署名前8週間以内の大手術、または研究期間中に計画されている手術（局所麻酔下での手術が予定されている被験者は、輸注後2週間以内に手術が行われない場合を除く）。
• 26.臓器移植の既往歴。
• 27.過去の自家造血幹細胞移植または全身リンパ組織放射線療法。
• 28.妊娠中または授乳中の女性で授乳を中止することに同意しない者、本研究期間中または研究治療受領後2年以内に出産計画がある男女。
• 29.2017年マクドナルド基準に基づく単相性疾患、放射線学的に孤立した症候群、臨床的に孤立した症候群、および進行性孤立性硬化症の確定診断。
• 30.視神経脊髄炎スペクトラム障害またはミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白抗体関連疾患の既往歴、またはスクリーニング時にMSが疑われる神経疾患。
• 31.CNSまたは脊髄腫瘍、代謝性または感染性脊髄病変、遺伝性進行性CNS疾患、サルコイドーシス、または研究評価を妨げる非MS進行性神経疾患の既往歴。
• 32.CNS障害（脳血管虚血/出血、認知症、既往または現在の脊髄病変、MSに関連しない小脳疾患、または試験責任医師が神経毒性評価を妨げる可能性があると判断するその他の疾患など）。
• 33.てんかんの既往歴（抗てんかん薬で十分にコントロールされている場合も含む）。
• 34.神経毒性リスクを増加させる可能性のあるMS病変または症状（腫瘍様病変（スクリーニング前5年以内に直径≥3cm）または意識レベル低下を含むがこれらに限定されない）、および/またはMS以外の活動性で臨床的に有意な併存CNS病理学的変化が存在し、研究結果の解釈に影響を与えたり、神経毒性の特定または評価を複雑にしたりする可能性があること。

• 35.腰椎穿刺（LP）のいかなる禁忌、例：

  1. 試験責任医師の意見により、LPの実施を妨げたり、被験者への手技リスクを増加させたりする可能性がある、既知または疑われる腰椎の構造的異常。
  2. 出血の増加または制御不能のリスク（LP部位またはその周囲の血管異常または腫瘍、凝固カスケード障害、血小板機能異常、または血小板数異常を含むがこれらに限定されない）。
  3. 抗凝固薬（ワルファリンなど）または抗血小板薬を服用している被験者（低用量アスピリン[100 mg/日以下]は許容される）は、試験責任医師が患者がLPのために一時的に抗凝固薬または抗血小板薬を中止することが安全であると判断しない限り、対象基準を満たさない。
• 36.プロトコール要件に従ってMRIを受ける意思または能力がない被験者（閉所恐怖症のためMRIを受けられない者、MRIの明確な禁忌を有する者（金属インプラント、体内金属異物、心臓ペースメーカー、除細動器など））。
• 37.アフェレーシス完了からリンパ球除去開始までの間に、いかなるDMT（プロトコールで許可されたブリッジ療法（低用量ホルモンなど）を除く）を開始すること。
• 38.試験責任医師の判断により、被験者の研究への完全な参加を妨げたり、研究結果を混乱させたり、または本研究への参加が被験者の最善の利益にならないと判断される状況。