Este es un estudio abierto para evaluar la seguridad y eficacia de GC012F en pacientes con esclerosis múltiple

Criterios de inclusión:

• 1. Los sujetos o sus representantes legales firman voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito y están dispuestos y son capaces de cumplir con los procedimientos de este estudio;
• 2. Edad de 18 a 75 años (inclusive) en el momento de firmar el ICF, independientemente del género;

• 3. Las mujeres con potencial de procreación deben (las mujeres que han tenido una histerectomía o han estado posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran con potencial de procreación):

  • a) En el cribado, el resultado de la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β sérica es negativo;
  • b) Aceptar abstenerse de la lactancia materna durante la duración de la participación en el estudio hasta al menos 2 años después de la infusión de la inyección de GC012F o hasta que 2 pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren que no hay más células CAR-T (lo que ocurra más tarde);
• 4. Los sujetos masculinos con parejas sexuales y las sujetos femeninas con potencial de procreación aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo: píldoras anticonceptivas, dispositivos intrauterinos o condones) desde el cribado hasta que la inyección de GC012F ya no esté presente durante al menos 2 años después de la infusión o hasta que 2 pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren que no hay más células CAR-T (lo que ocurra más tarde). Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer con potencial de procreación durante al menos 2 años después de la infusión de la inyección de GC012F, incluso después de una vasectomía exitosa;
• 5. Se puede establecer el acceso venoso requerido para la recolección, y no hay contraindicaciones para la recolección de leucocitos;

• 6. Los resultados de las pruebas de laboratorio en el cribado deben cumplir los siguientes criterios:

  • Función de órganos y médula ósea:
  • a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 × 10^9/L (no se administra factor de crecimiento para cuidados de apoyo dentro de los 7 días previos a la prueba);
  • b) Recuento absoluto de linfocitos ≥ 1.0×10^9/L;
  • c) Hemoglobina ≥ 80 g/L (no se administra transfusión de glóbulos rojos dentro de los 7 días previos a la prueba);
  • d) Recuento de plaquetas ≥ 50×10^9/L (no se administra transfusión de sangre dentro de los 7 días previos a la prueba);
  • e) IgG sérica ≥ 500 mg/dL;
  • f) Tiempo de tromboplastina parcial activado ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN), tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN;

  • g) Función renal, hepática, cardiopulmonar adecuada (como se define a continuación):

    • i. Alanina aminotransferasa sérica y aspartato aminotransferasa ≤ 3 × ULN;
    • ii. Bilirrubina total < 2 × ULN (bilirrubina directa ≤ 1.5 × ULN para sujetos con síndrome de Gilbert);
    • iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL o depuración de creatinina ≥ 60 mL/min (estimada según la fórmula de Cockcroft Gault);
    • iv. Sujetos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45% (realizada dentro de las 8 semanas previas a la aféresis) según lo diagnosticado por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición multi-puerta y sin evidencia de derrame pericárdico determinado por ECHO y sin hallazgos electrocardiográficos clínicamente significativos;
    • v. Saturación de oxígeno basal > 92% en condiciones de aire ambiente;
    • vi. Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1.73 m^2.

• 7. Diagnóstico confirmado de EM según los criterios diagnósticos de McDonald de 2017 y diagnóstico de EM recurrente o progresiva según los criterios de fenotipo de Lublin de 2013 para esclerosis múltiple;

  • Esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR):
  • a) pacientes con EMRR que han fallado ≥ 1 terapia modificadora de la enfermedad (DMT) altamente efectiva (fingolimod, siponimod, ozanimod y terapia con anticuerpo monoclonal anti-cluster de diferenciación [CD] 20 de leucocitos, etc.) (definida como al menos 12 meses de uso continuo).
  • b) Al menos 2 recaídas clínicas en los últimos 2 años, o 1 recaída clínica en los últimos 2 años con ≥ 1 lesión nueva realzada con Gd en la RMN, o ≥ 1 lesión nueva realzada con Gd en la RMN dentro de los últimos 6 meses; c) ≥ 2 lesiones realzadas con Gd en la RMN cerebral ponderada en T1 en el cribado.
  • Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP):
  • a) pacientes con EM primaria progresiva que han fallado DMT altamente efectiva y cuya actividad de la enfermedad ha empeorado recientemente (es decir, dentro de 1 año) (puntuación de progresión de la enfermedad EDSS ≥ 0.5);
  • b) sin lesiones realzadas con Gd en la RMN cerebral en el cribado.
  • Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP):
  • a) pacientes con EM secundaria progresiva que han fallado DMT altamente efectiva y cuya actividad de la enfermedad ha empeorado recientemente (es decir, dentro de 1 año) (puntuación de progresión de la enfermedad EDSS ≥ 0.5);
  • b) sin lesiones realzadas con Gd en la RMN cerebral en el cribado.
• 8. Puntuación EDSS ≥ 2.0 y ≤ 6.5;
• 9. Antecedentes documentados o confirmación en el cribado de la presencia de bandas oligoclonales o un índice de IgG elevado en LCR.

Criterios de exclusión:

• 1. Haber recibido cualquier tratamiento con fármaco en investigación dentro de los 3 meses previos al cribado o dentro de 5 vidas medias (lo que sea más largo);
• 2. Infección fúngica, bacteriana, viral u otra no controlada y/o que requiera hospitalización o terapia antimicrobiana intravenosa dentro de las 4 semanas previas al cribado. Se permiten infecciones del tracto urinario no complicadas y faringitis bacteriana no complicada si responden a la terapia actual;
• 3. Tuberculosis activa o tuberculosis latente que no haya sido tratada adecuadamente antes del cribado;
• 4. Antecedentes de hipersensibilidad o alergia grave;
• 5. Inmunodeficiencia primaria;
• 6. Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa;
• 7. Antecedentes de enfermedades respiratorias graves o enfermedades respiratorias graves actuales, incluyendo asma moderada o severa o superior o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar;
• 8. Antecedentes de enfermedad respiratoria grave o enfermedad respiratoria grave actual;
• 9. Cirrosis actual o antecedentes de cirrosis;
• 10. Antecedentes de enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico dentro de los últimos 2 años, y la necesidad de uso continuo de inmunosupresores sistémicos/fármacos modificadores de la enfermedad sistémicos;
• 11. Cualquier malignidad activa o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos al cribado. Las siguientes son excepciones: tumores en etapa temprana que han sido sometidos a tratamiento radical (carcinoma in situ o tumores en etapa I, melanoma primario no ulcerativo con una profundidad < 1 mm y sin afectación de ganglios linfáticos), carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma tiroideo in situ o cáncer de tiroides en etapa temprana que ha sido sometido a tratamiento radical, carcinoma cervical in situ, o cáncer de mama in situ que ha sido sometido a tratamiento potencialmente radical;
• 12. Aquellos que han tenido síntomas de sangrado clínicamente significativos o diátesis hemorrágica definida dentro de los 6 meses previos al cribado;
• 13. Eventos trombóticos arteriales o venosos como trastornos cerebrovasculares (incluyendo hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al cribado;
• 14. Trastornos hematológicos: Antecedentes de citopenia consistente con síndrome mielodisplásico; antecedentes de anemia de células falciformes u otras hemoglobinopatías;

• 15. Afecciones médicas subyacentes graves, tales como:

  1. Evidencia clínica significativa de demencia o cambios en el estado mental;
  2. Antecedentes de cualquier otro trastorno del sistema nervioso central (SNC) o enfermedades neurodegenerativas, como epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson y psicosis;
  3. Trastornos mentales o condiciones psicosociales que coloquen a los pacientes en un riesgo inaceptable.

• 16. Resultados positivos en cualquiera de las siguientes pruebas:

  1. Positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
  2. Positivo para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o positivo para anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) con ADN del virus de la hepatitis B por encima del límite inferior de detección del ensayo;
  3. Positivo para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo;
  4. Positivo para anticuerpos contra el virus linfotrópico de células T humanas tipos I y II;
  5. Positivo para anticuerpos de sífilis. Dado que la inmunosupresión incluida en este estudio puede plantear un riesgo inaceptable, se excluyen aquellos con infección activa por VIH, hepatitis B (positivo para HBsAg) o infección por VHC (positivo para anticuerpos anti-VHC). Se permite que los sujetos tengan antecedentes previos de hepatitis B o C, siempre que se demuestre que la carga viral está por debajo del límite de detección mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y/o pruebas de ácidos nucleicos. Los anticuerpos de superficie de la hepatitis B producidos después de la vacunación contra la hepatitis B no se consideran evidencia de infección previa.
• 17. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aféresis;
• 18. Recepción de un fármaco en investigación diferente en un ensayo clínico dentro de las 4 semanas previas a la aféresis, o el intervalo de tiempo desde la última dosis del fármaco en investigación en el ensayo clínico anterior hasta la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (ICF) aún está dentro de las 5 vidas medias de ese fármaco (lo que sea más largo);
• 19. Esplenectomía dentro de los 12 meses previos a la firma del ICF;
• 20. Terapia previa dirigida a CD19 y/o BCMA, o terapia con producto CAR T contra cualquier objetivo;
• 21. Recepción de rituximab dentro de los 6 meses o ofatumumab dentro de los 4 meses previos a la aféresis;
• 22. Pacientes tratados con siponimod y ozanimod dentro de 1 mes previo a la aféresis;
• 23. Pacientes tratados con fingolimod dentro de las 6 semanas previas a la aféresis;
• 24. Pacientes tratados con teriflunomida dentro de los 3 meses previos a la aféresis;
• 25. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas antes de la firma del ICF o cirugía planificada durante el estudio (excepto para sujetos programados para cirugía bajo anestesia local, siempre que la cirugía no se realice dentro de las 2 semanas después de la infusión);
• 26. Antecedentes previos de trasplante de órganos;
• 27. Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas previo o radioterapia de tejido linfoide sistémico;
• 28. Mujeres embarazadas o lactantes que no aceptan renunciar a la lactancia materna, hombres y mujeres que tienen un plan de nacimiento durante este estudio o dentro de los 2 años después de recibir el tratamiento del estudio;
• 29. Diagnóstico confirmado de enfermedad monofásica, síndrome radiográficamente aislado, síndrome clínicamente aislado y esclerosis aislada progresiva según los criterios de McDonald de 2017;
• 30. Antecedentes de trastorno del espectro de la neuromielitis óptica o enfermedad relacionada con anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de la mielina, o enfermedades neurológicas sospechosas de EM en el cribado;
• 31. Antecedentes de tumores del SNC o de la médula espinal, lesiones medulares metabólicas o infecciosas, enfermedades progresivas hereditarias del SNC, sarcoidosis o enfermedades neurológicas progresivas no EM que interfieran con las evaluaciones del estudio;
• 32. Trastornos del SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, lesiones medulares previas o actuales, enfermedades cerebelosas no relacionadas con la EM, u otras enfermedades que el investigador considere que pueden interferir con la evaluación de la neurotoxicidad;
• 33. Antecedentes de convulsiones, incluso si las convulsiones han sido bien controladas con fármacos antiepilépticos;
• 34. Lesiones o síntomas de EM que tengan el potencial de aumentar el riesgo de neurotoxicidad, incluyendo pero no limitado a lesiones similares a tumores (≥ 3 cm de diámetro dentro de los 5 años previos al cribado) o nivel de conciencia deprimido, y/o la presencia de cambios patológicos concomitantes activos, clínicamente significativos en el SNC distintos de la EM, que puedan impactar la interpretación de los resultados del estudio o complicar la identificación o evaluación de la neurotoxicidad;

• 35. Cualquier contraindicación para la punción lumbar (LP), incluyendo pero no limitado a:

  1. Anomalías estructurales conocidas o sospechadas de la vértebra lumbar que, en opinión del investigador, puedan interferir con la realización de la LP o aumentar el riesgo del procedimiento para el sujeto;
  2. Riesgo de sangrado aumentado o incontrolable, incluyendo pero no limitado a anomalías vasculares o tumores en o alrededor del sitio de la LP, trastornos de la cascada de coagulación, función plaquetaria anormal o recuentos de plaquetas anormales;
  3. Los sujetos que están tomando un anticoagulante (por ejemplo, warfarina) o un agente antiplaquetario (se permite aspirina en dosis baja [100 mg/día o menos]) no cumplen los criterios de inclusión a menos que el investigador considere seguro para el paciente suspender temporalmente la terapia anticoagulante o antiplaquetaria para la LP;
• 36. Sujetos que no están dispuestos o no pueden someterse a una RMN según los requisitos del protocolo, como aquellos que no pueden someterse a una RMN debido a claustrofobia, o aquellos con contraindicaciones claras para la RMN (por ejemplo, implantes metálicos, cuerpos extraños metálicos en el cuerpo, marcapasos cardíacos, desfibriladores, etc.);
• 37. Inicio de cualquier DMT (excepto terapias puente permitidas por el protocolo, como hormonas en dosis bajas) entre la finalización de la aféresis y el inicio de la linfodepleción;
• 38. Circunstancias que, según el criterio del investigador, puedan impedir la participación completa del sujeto en el estudio o confundir los resultados del estudio, o hacer que la participación en este estudio no sea en el mejor interés del sujeto.