Questo è uno studio in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia di GC012F in pazienti con sclerosi multipla

Criteri di inclusione:

• 1. I soggetti o i loro rappresentanti legali firmano volontariamente un modulo di consenso informato scritto e sono disposti e in grado di rispettare le procedure di questo studio;
• 2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del ICF, indipendentemente dal sesso;

• 3. Le donne in età fertile devono (le donne che hanno subito un'isterectomia o sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente in età fertile):

  • a) Al momento dello screening, il risultato del test di gravidanza sierico per la gonadotropina corionica umana β è negativo;
  • b) Accettano di astenersi dall'allattamento al seno per tutta la durata della partecipazione allo studio fino ad almeno 2 anni dopo l'infusione dell'iniezione di GC012F o fino a quando 2 test consecutivi di citometria a flusso non mostrano più cellule CAR-T (a seconda di quale si verifichi più tardi);
• 4. I soggetti maschi con partner sessuali e i soggetti femmine potenzialmente in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (es.: pillola anticoncezionale, dispositivo intrauterino o preservativo) dallo screening fino a quando GC012F non è più presente per almeno 2 anni dopo l'infusione o fino a quando 2 test consecutivi di citometria a flusso non mostrano più cellule CAR-T (a seconda di quale si verifichi più tardi). I soggetti maschi devono accettare di utilizzare un preservativo durante i contatti sessuali con una donna incinta o in età fertile per almeno 2 anni dopo l'infusione dell'iniezione di GC012F, anche dopo una vasectomia riuscita;
• 5. È possibile stabilire l'accesso venoso necessario per la raccolta e non ci sono controindicazioni alla raccolta di leucociti;

• 6. I risultati dei test di laboratorio allo screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Funzione d'organo e midollo osseo:
  • a) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L (nessun fattore di crescita è somministrato come cura di supporto entro 7 giorni prima del test);
  • b) Conta assoluta dei linfociti ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Emoglobina ≥ 80 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi è somministrata entro 7 giorni prima del test);
  • d) Conta piastrinica ≥ 50×10^9/L (nessuna trasfusione di sangue è somministrata entro 7 giorni prima del test);
  • e) IgG sierica ≥ 500 mg/dL;
  • f) Tempo di tromboplastina parziale attivato ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN), tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Adeguata funzione renale, epatica, cardiopolmonare (come definito di seguito):

    • i. Alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi ≤ 3 × ULN;
    • ii. Bilirubina totale < 2 × ULN (bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert);
    • iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault);
    • iv. Soggetti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% (eseguita entro 8 settimane prima dell'aferesi) come diagnosticato da ecocardiografia (ECHO) o scansione multi-gated acquisition e nessuna evidenza di versamento pericardico determinata da ECHO e nessun reperto elettrocardiografico clinicamente significativo;
    • v. Saturazione di ossigeno basale > 92% in condizioni di aria ambiente;
    • vi. Filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Diagnosi confermata di SM basata sui criteri diagnostici di McDonald 2017 e diagnosi di SM recidivante o progressiva basata sui criteri fenotipici di Lublin 2013 per la sclerosi multipla;

  • Sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS):
  • a) pazienti con RRMS che hanno fallito ≥ 1 terapia modificante la malattia (DMT) altamente efficace (fingolimod, siponimod, ozanimod e terapia con anticorpi monoclonali anti-cluster di differenziazione [CD] 20 dei leucociti, ecc.) (definito come almeno 12 mesi di uso continuo).
  • b) Almeno 2 recidive cliniche negli ultimi 2 anni, o 1 recidiva clinica negli ultimi 2 anni con ≥ 1 nuova lesione che si contrasta con gadolinio (Gd) alla risonanza magnetica, o ≥ 1 nuova lesione che si contrasta con Gd alla risonanza magnetica entro gli ultimi 6 mesi; c) ≥ 2 lesioni che si contrastano con Gd alla risonanza magnetica cerebrale ponderata in T1 allo screening.
  • Sclerosi multipla primariamente progressiva (PPMS):
  • a) pazienti con SM primariamente progressiva che hanno fallito DMT altamente efficace e la cui attività di malattia è peggiorata recentemente (cioè, entro 1 anno) (punteggio di progressione della malattia EDSS ≥ 0,5);
  • b) nessuna lesione che si contrasta con Gd alla risonanza magnetica cerebrale allo screening.
  • Sclerosi multipla secondariamente progressiva (SPMS):
  • a) pazienti con SM secondariamente progressiva che hanno fallito DMT altamente efficace e la cui attività di malattia è peggiorata recentemente (cioè, entro 1 anno) (punteggio di progressione della malattia EDSS ≥ 0,5);
  • b) nessuna lesione che si contrasta con Gd alla risonanza magnetica cerebrale allo screening.
• 8. Punteggio EDSS ≥ 2,0 e ≤ 6,5;
• 9. Storia documentata o conferma allo screening della presenza di bande oligoclonali o un indice IgG elevato nel liquido cerebrospinale (CSF).

Criteri di esclusione:

• 1. Aver ricevuto qualsiasi trattamento con farmaco sperimentale entro 3 mesi prima dello screening o entro 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo);
• 2. Infezione fungina, batterica, virale o altra non controllata e/o che richiede ospedalizzazione o terapia antimicrobica endovenosa entro 4 settimane prima dello screening. Infezioni urinarie non complicate e faringiti batteriche non complicate sono consentite se rispondono alla terapia corrente;
• 3. Tubercolosi attiva o tubercolosi latente che non è stata trattata adeguatamente prima dello screening;
• 4. Storia di ipersensibilità grave o allergia;
• 5. Immunodeficienza primaria;
• 6. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa;
• 7. Storia di malattie respiratorie gravi o attuali malattie respiratorie gravi, inclusa asma moderata o severa o superiore o malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare;
• 8. Storia di malattia respiratoria grave o attuale malattia respiratoria grave;
• 9. Cirrosi attuale o storia di cirrosi;
• 10. Storia di malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico entro gli ultimi 2 anni e necessità di uso continuo di immunosoppressori sistemici/farmaci modificanti la malattia sistemici;
• 11. Qualsiasi malignità attiva o storia di malignità entro 5 anni prima dello screening. Le seguenti sono eccezioni: tumori in stadio precoce che hanno subito trattamento radicale (carcinoma in situ o tumori di stadio I, melanoma primario non ulcerativo con profondità < 1 mm e nessun coinvolgimento linfonodale), carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma tiroideo in situ o cancro alla tiroide in stadio precoce che ha subito trattamento radicale, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ che ha subito trattamento potenzialmente radicale;
• 12. Coloro che hanno avuto sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o diatesi emorragica definita entro 6 mesi prima dello screening;
• 13. Eventi trombotici arteriosi o venosi come disturbi cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc.), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening;
• 14. Disordini ematologici: Storia di citopenia coerente con sindrome mielodisplastica; storia di anemia falciforme o altre emoglobinopatie;

• 15. Condizioni mediche sottostanti gravi, come:

  1. Significativa evidenza clinica di demenza o cambiamenti dello stato mentale;
  2. Storia di qualsiasi altro disturbo del sistema nervoso centrale (SNC) o malattie neurodegenerative, come epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson e psicosi;
  3. Disturbi mentali o condizioni psicosociali che pongono i pazienti a rischio inaccettabile.

• 16. Risultati positivi in uno qualsiasi dei seguenti test:

  1. Positivo per anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
  2. Positivo per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o positivo per anticorpi contro il core dell'epatite B (HBcAb) con DNA del virus dell'epatite B sopra il limite inferiore di rilevamento del test;
  3. Positivo per anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV sopra il limite inferiore di rilevamento del test;
  4. Positivo per anticorpi contro il virus linfotropico delle cellule T umane di tipo I e II;
  5. Positivo per anticorpi della sifilide. Poiché l'immunosoppressione inclusa in questo studio può comportare un rischio inaccettabile, sono esclusi coloro con infezione da HIV attiva, epatite B (positivo per HBsAg) o infezione da HCV (positivo per anticorpi anti-HCV). Ai soggetti è consentito avere una storia precedente di epatite B o C, purché il carico virale sia dimostrato essere al di sotto del limite di rilevamento mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa e/o test dell'acido nucleico. Gli anticorpi di superficie dell'epatite B prodotti a seguito della vaccinazione contro l'epatite B non sono considerati evidenza di infezione precedente.
• 17. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'aferesi;
• 18. Ricezione di un diverso farmaco sperimentale in una sperimentazione clinica entro 4 settimane prima dell'aferesi, o l'intervallo di tempo dall'ultima dose del farmaco sperimentale nella precedente sperimentazione clinica farmacologica alla data di firma del modulo di consenso informato (ICF) è ancora entro 5 emivite di quel farmaco (a seconda di quale sia più lungo);
• 19. Splenectomia entro 12 mesi prima della firma dell'ICF;
• 20. Terapia precedente mirata a CD19 e/o BCMA, o terapia con prodotto CAR T contro qualsiasi target;
• 21. Ricezione di rituximab entro 6 mesi o ofatumumab entro 4 mesi prima dell'aferesi;
• 22. Pazienti trattati con siponimod e ozanimod entro 1 mese prima dell'aferesi;
• 23. Pazienti trattati con fingolimod entro 6 settimane prima dell'aferesi;
• 24. Pazienti trattati con teriflunomide entro 3 mesi prima dell'aferesi;
• 25. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima della firma dell'ICF o chirurgia pianificata durante lo studio (eccetto per soggetti programmati per chirurgia in anestesia locale, purché la chirurgia non sia eseguita entro 2 settimane dopo l'infusione);
• 26. Storia precedente di trapianto d'organo;
• 27. Precedente trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o radioterapia sistemica del tessuto linfoide;
• 28. Donne incinte o donne che allattano che non accettano di rinunciare all'allattamento al seno, uomini e donne che hanno un piano di nascita durante questo studio o entro 2 anni dopo aver ricevuto il trattamento dello studio;
• 29. Diagnosi confermata di malattia monofasica, sindrome radiologicamente isolata, sindrome clinicamente isolata e sclerosi progressiva isolata basata sui criteri di McDonald 2017;
• 30. Storia di disturbo dello spettro della neuromielite ottica o malattia correlata agli anticorpi della glicoproteina oligodendrocitica della mielina, o malattie neurologiche sospette di SM allo screening;
• 31. Storia di tumori del SNC o del midollo spinale, lesioni spinali metaboliche o infettive, malattie progressive del SNC ereditarie, sarcoidosi o malattie neurologiche progressive non-SM che interferiscono con le valutazioni dello studio;
• 32. Disturbi del SNC, come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, lesioni spinali precedenti o attuali, malattie cerebellari non correlate alla SM o altre malattie ritenute dallo sperimentatore potenzialmente interferenti con la valutazione della neurotossicità;
• 33. Storia di convulsioni, anche se le convulsioni sono state ben controllate con farmaci antiepilettici;
• 34. Lesioni o sintomi di SM che hanno il potenziale di aumentare il rischio di neurotossicità, inclusi ma non limitati a lesioni simili a tumori (≥ 3 cm di diametro entro 5 anni prima dello screening) o livello di coscienza depresso, e/o la presenza di alterazioni patologiche concomitanti del SNC attive, clinicamente significative diverse dalla SM, che possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o complicare l'identificazione o la valutazione della neurotossicità;

• 35. Qualsiasi controindicazione alla puntura lombare (LP), inclusi ma non limitati a:

  1. Anomalie strutturali note o sospette della vertebra lombare che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con l'esecuzione della LP o aumentare il rischio della procedura per il soggetto;
  2. Rischio di sanguinamento aumentato o incontrollabile, inclusi ma non limitati a anomalie vascolari o tumori nel sito o intorno al sito della LP, disturbi della cascata della coagulazione, funzione piastrinica anormale o conta piastrinica anormale;
  3. Soggetti che stanno assumendo un anticoagulante (es., warfarin) o un agente antiaggregante (aspirina a basso dosaggio [100 mg/giorno o meno] è consentita) non soddisfano i criteri di inclusione a meno che lo sperimentatore non ritenga sicuro per il paziente sospendere temporaneamente la terapia anticoagulante o antiaggregante per la LP;
• 36. Soggetti che non sono disposti o non sono in grado di sottoporsi a risonanza magnetica secondo i requisiti del protocollo, come quelli che non possono sottoporsi a risonanza magnetica a causa di claustrofobia, o quelli con chiare controindicazioni alla risonanza magnetica (es., impianti metallici, corpi estranei metallici nel corpo, pacemaker cardiaci, defibrillatori, ecc.);
• 37. Inizio di qualsiasi DMT (eccetto terapie di transizione consentite dal protocollo, come ormoni a basso dosaggio) tra il completamento dell'aferesi e l'inizio della linfodeplezione;
• 38. Circostanze che, a giudizio dello sperimentatore, possono ostacolare la piena partecipazione del soggetto allo studio o confondere i risultati dello studio, o rendere la partecipazione a questo studio non nel migliore interesse del soggetto.