Este é um Estudo Aberto para Avaliar a Segurança e Eficácia do GC012F em Doentes com Esclerose Múltipla

Critérios de Inclusão:

• 1. Os sujeitos ou os seus representantes legais assinam voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito e estão dispostos e aptos a cumprir os procedimentos deste estudo;
• 2. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do CIF, independentemente do género;

• 3. Mulheres com potencial de procriação devem (mulheres que realizaram histerectomia ou estão na menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial de procriação):

  • a) No rastreio, o resultado do teste de gravidez sérico de gonadotrofina coriónica humana β é negativo;
  • b) Concordar em abster-se de amamentar durante a participação no estudo até pelo menos 2 anos após a infusão da injeção de GC012F ou até que 2 testes de citometria de fluxo consecutivos não mostrem mais células CAR-T (o que ocorrer mais tarde);
• 4. Sujeitos do sexo masculino com parceiros sexuais e sujeitos do sexo feminino com potencial de procriação concordam em utilizar métodos contracetivos altamente eficazes (ex.: pílula contracetiva, dispositivo intrauterino ou preservativo) desde o rastreio até que a injeção de GC012F não esteja mais presente durante pelo menos 2 anos após a infusão ou até que 2 testes de citometria de fluxo consecutivos não mostrem mais células CAR-T (o que ocorrer mais tarde). Os sujeitos do sexo masculino devem concordar em utilizar preservativo durante o contacto sexual com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial de procriação durante pelo menos 2 anos após a infusão da injeção de GC012F, mesmo após uma vasectomia bem-sucedida;
• 5. Pode ser estabelecido o acesso venoso necessário para a colheita, e não existem contraindicações para a colheita de leucócitos;

• 6. Os resultados dos testes laboratoriais no rastreio devem cumprir os seguintes critérios:

  • Função orgânica e da medula óssea:
  • a) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L (não é administrado nenhum fator de crescimento para cuidados de suporte nos 7 dias anteriores ao teste);
  • b) Contagem absoluta de linfócitos ≥ 1,0 × 10^9/L;
  • c) Hemoglobina ≥ 80 g/L (não é administrada nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores ao teste);
  • d) Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L (não é administrada nenhuma transfusão de sangue nos 7 dias anteriores ao teste);
  • e) IgG sérica ≥ 500 mg/dL;
  • f) Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;

  • g) Função renal, hepática, cardiopulmonar adequada (conforme definido abaixo):

    • i. Alanina aminotransferase sérica e aspartato aminotransferase ≤ 3 × LSN;
    • ii. Bilirrubina total < 2 × LSN (bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN para sujeitos com síndrome de Gilbert);
    • iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (estimada de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault);
    • iv. Sujeitos com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45% (realizada nas 8 semanas anteriores à aférese) conforme diagnosticado por ecocardiografia (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla e sem evidência de derrame pericárdico determinado por ECO e sem achados eletrocardiográficos clinicamente significativos;
    • v. Saturação de oxigénio basal > 92% em condições de ar ambiente;
    • vi. Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Diagnóstico confirmado de EM com base nos critérios de diagnóstico de McDonald de 2017 e diagnóstico de EM recidivante ou progressiva com base nos critérios fenotípicos de Lublin de 2013 para esclerose múltipla;

  • Esclerose múltipla recidivante-remitente (EMRR):
  • a) doentes com EMRR que falharam ≥ 1 terapêutica modificadora da doença (TMD) altamente eficaz (fingolimode, siponimode, ozanimode e terapia com anticorpo monoclonal anti-leucócito cluster de diferenciação [CD] 20, etc.) (definida como pelo menos 12 meses de uso contínuo).
  • b) Pelo menos 2 recidivas clínicas nos últimos 2 anos, ou 1 recidiva clínica nos últimos 2 anos com ≥ 1 nova lesão realçada com Gd na RM, ou ≥ 1 nova lesão realçada com Gd na RM nos últimos 6 meses; c) ≥ 2 lesões realçadas com Gd na RM cerebral ponderada em T1 no rastreio.
  • Esclerose múltipla primária progressiva (EMPP):
  • a) doentes com EM primária progressiva que falharam TMD altamente eficaz e cuja atividade da doença piorou recentemente (ou seja, no último ano) (pontuação de progressão da doença EDSS ≥ 0,5);
  • b) sem lesões realçadas com Gd na RM cerebral no rastreio.
  • Esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP):
  • a) doentes com EM secundária progressiva que falharam TMD altamente eficaz e cuja atividade da doença piorou recentemente (ou seja, no último ano) (pontuação de progressão da doença EDSS ≥ 0,5);
  • b) sem lesões realçadas com Gd na RM cerebral no rastreio.
• 8. Pontuação EDSS ≥ 2,0 e ≤ 6,5;
• 9. História documentada ou confirmação no rastreio da presença de bandas oligoclonais ou um índice de IgG elevado no LCR.

Critérios de Exclusão:

• 1. Ter recebido qualquer tratamento com fármaco experimental nos 3 meses anteriores ao rastreio ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo);
• 2. Infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra não controlada e/ou que requeira hospitalização ou terapia antimicrobiana intravenosa nas 4 semanas anteriores ao rastreio. Infeção do trato urinário não complicada e faringite bacteriana não complicada são permitidas se houver resposta à terapia atual;
• 3. Tuberculose ativa ou tuberculose latente que não tenha sido tratada adequadamente antes do rastreio;
• 4. História de hipersensibilidade ou alergia grave;
• 5. Imunodeficiência primária;
• 6. Função cardíaca comprometida ou doença cardíaca clinicamente significativa;
• 7. História de doenças respiratórias graves ou doenças respiratórias graves atuais, incluindo asma moderada ou grave ou superior ou doença pulmonar obstrutiva crónica, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar;
• 8. História de doença respiratória grave ou doença respiratória grave atual;
• 9. Cirrose atual ou história de cirrose;
• 10. História de doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico nos últimos 2 anos, e necessidade de uso contínuo de imunossupressores sistémicos/fármacos modificadores da doença sistémicos;
• 11. Qualquer malignidade ativa ou história de malignidade nos 5 anos anteriores ao rastreio. As seguintes são exceções: tumores em estádio inicial que tenham sido submetidos a tratamento radical (carcinoma in situ ou tumores em estádio I, melanoma primário não ulcerativo com profundidade < 1 mm e sem envolvimento de gânglios linfáticos), carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma da tiróide in situ ou cancro da tiróide em estádio inicial que tenha sido submetido a tratamento radical, carcinoma do colo do útero in situ, ou cancro da mama in situ que tenha sido submetido a tratamento potencialmente radical;
• 12. Aqueles que apresentaram sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou diátese hemorrágica definida nos 6 meses anteriores ao rastreio;
• 13. Eventos trombóticos arteriais ou venosos, como distúrbios cerebrovasculares (incluindo hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc.), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio;
• 14. Distúrbios hematológicos: História de citopenia consistente com síndrome mielodisplásica; história de anemia falciforme ou outras hemoglobinopatias;

• 15. Condições médicas subjacentes graves, tais como:

  1. Evidência clínica significativa de demência ou alterações do estado mental;
  2. História de quaisquer outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC) ou doenças neurodegenerativas, como epilepsia, convulsão, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson e psicose;
  3. Distúrbios mentais ou condições psicossociais que coloquem os doentes em risco inaceitável.

• 16. Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes:

  1. Positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH);
  2. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg); ou positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus da hepatite B acima do limite inferior de deteção do ensaio;
  3. Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) com ácido ribonucleico (ARN) do VHC acima do limite inferior de deteção do ensaio;
  4. Positivo para anticorpos contra o vírus linfotrópico de células T humanas tipos I e II;
  5. Positivo para anticorpo da sífilis. Como a imunossupressão incluída neste estudo pode representar um risco inaceitável, estão excluídos aqueles com infeção ativa por VIH, hepatite B (positivo para HBsAg) ou infeção por VHC (positivo para anticorpos anti-VHC). É permitido que os sujeitos tenham uma história prévia de hepatite B ou C, desde que seja demonstrado que a carga viral está abaixo do limite de deteção por reação em cadeia da polimerase quantitativa e/ou teste de ácido nucleico. Os anticorpos de superfície da hepatite B produzidos após a vacinação contra a hepatite B não são considerados evidência de infeção prévia.
• 17. Administração de uma vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores à aférese;
• 18. Receção de um fármaco experimental diferente num ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à aférese, ou o intervalo de tempo desde a última dose do fármaco experimental no ensaio clínico de fármaco anterior até à data de assinatura do formulário de consentimento informado (CIF) ainda está dentro de 5 meias-vidas desse fármaco (o que for mais longo);
• 19. Esplenectomia nos 12 meses anteriores à assinatura do CIF;
• 20. Terapia prévia direcionada a CD19 e/ou BCMA, ou terapia com produto de células T CAR contra qualquer alvo;
• 21. Receção de rituximabe nos 6 meses anteriores ou de ofatumumabe nos 4 meses anteriores à aférese;
• 22. Doentes tratados com siponimode e ozanimode no mês anterior à aférese;
• 23. Doentes tratados com fingolimode nas 6 semanas anteriores à aférese;
• 24. Doentes tratados com teriflunomida nos 3 meses anteriores à aférese;
• 25. Cirurgia maior nas 8 semanas anteriores à assinatura do CIF ou cirurgia planeada durante o estudo (exceto para sujeitos programados para cirurgia sob anestesia local, desde que a cirurgia não seja realizada nas 2 semanas após a infusão);
• 26. História prévia de transplante de órgãos;
• 27. Transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas prévio ou radioterapia de tecido linfoide sistémico;
• 28. Mulheres grávidas ou lactantes que não concordam em desistir da amamentação, homens e mulheres que têm um plano de gravidez durante este estudo ou dentro de 2 anos após receber o tratamento do estudo;
• 29. Diagnóstico confirmado de doença monofásica, síndrome radiologicamente isolada, síndrome clinicamente isolada e esclerose isolada progressiva com base nos critérios de McDonald de 2017;
• 30. História de distúrbio do espetro da neuromielite ótica ou doença relacionada com anticorpo da glicoproteína oligodendrócito da mielina, ou doenças neurológicas suspeitas de EM no rastreio;
• 31. História de tumores do SNC ou da medula espinhal, lesões medulares metabólicas ou infeciosas, doenças progressivas hereditárias do SNC, sarcoidose ou doenças neurológicas progressivas não-EM que interfiram com as avaliações do estudo;
• 32. Distúrbios do SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, lesões medulares anteriores ou atuais, doenças cerebelares não relacionadas com EM, ou outras doenças consideradas pelo investigador como potencialmente interferentes com a avaliação da neurotoxicidade;
• 33. História de convulsões, mesmo que as convulsões tenham sido bem controladas com fármacos antiepiléticos;
• 34. Lesões ou sintomas de EM que tenham o potencial de aumentar o risco de neurotoxicidade, incluindo, mas não limitado a, lesões semelhantes a tumores (≥ 3 cm de diâmetro nos 5 anos anteriores ao rastreio) ou nível de consciência deprimido, e/ou a presença de alterações patológicas concomitantes do SNC ativas e clinicamente significativas além da EM, que possam impactar a interpretação dos resultados do estudo ou complicar a identificação ou avaliação da neurotoxicidade;

• 35. Qualquer contraindicação para punção lombar (PL), incluindo, mas não limitado a:

  1. Anormalidades estruturais conhecidas ou suspeitas da vértebra lombar que, na opinião do investigador, possam interferir com a realização da PL ou aumentar o risco do procedimento para o sujeito;
  2. Risco de hemorragia aumentada ou incontrolável, incluindo, mas não limitado a, anormalidades vasculares ou tumores no local da PL ou à sua volta, distúrbios da cascata de coagulação, função plaquetária anormal ou contagens plaquetárias anormais;
  3. Sujeitos que estão a tomar um anticoagulante (ex.: varfarina) ou um agente antiplaquetário (aspirina em baixa dose [100 mg/dia ou menos] é permitida) não cumprem os critérios de inclusão, a menos que o investigador considere seguro para o doente suspender temporariamente a terapia anticoagulante ou antiplaquetária para a PL;
• 36. Sujeitos que não estão dispostos ou não são capazes de realizar RM conforme os requisitos do protocolo, como aqueles que não podem realizar RM devido a claustrofobia, ou aqueles com contraindicações claras para RM (ex.: implantes metálicos, corpos estranhos metálicos no corpo, pacemakers cardíacos, desfibrilhadores, etc.);
• 37. Início de qualquer TMD (exceto para terapias de ponte permitidas pelo protocolo, como hormonas em baixa dose) entre a conclusão da aférese e o início da linfodepleção;
• 38. Circunstâncias que, na opinião do investigador, possam impedir a participação total do sujeito no estudo ou confundir os resultados do estudo, ou tornar a participação neste estudo não do melhor interesse do sujeito.