Toto je otevřená studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti přípravku GC012F u pacientů s roztroušenou sklerózou

Kritéria pro zařazení:

• 1. Subjekty nebo jejich zákonní zástupci dobrovolně podepíší písemný informovaný souhlas a jsou ochotni a schopni dodržovat postupy této studie;
• 2. Věk 18 až 75 let (včetně) v době podpisu ICF, bez ohledu na pohlaví;

• 3. Ženy v reprodukčním věku musí (ženy, které podstoupily hysterektomii nebo jsou v postmenopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy v reprodukčním věku):

  • a) Při screeningu je výsledek těhotenského testu na sérový β lidský choriový gonadotropin negativní;
  • b) Souhlasí, že se po dobu účasti ve studii až alespoň 2 roky po infuzi GC012F nebo dokud 2 po sobě jdoucí průtokové cytometrické testy neprokáží přítomnost buněk CAR-T (podle toho, co nastane později), zdrží kojení;
• 4. Mužští subjekty se sexuálními partnery a ženské subjekty v reprodukčním věku souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod (např.: antikoncepční pilulky, nitroděložní tělíska nebo kondomy) od screeningu až do doby, kdy GC012F již není přítomen alespoň 2 roky po infuzi nebo dokud 2 po sobě jdoucí průtokové cytometrické testy neprokáží přítomnost buněk CAR-T (podle toho, co nastane později). Mužští subjekty musí souhlasit s používáním kondomu při sexuálním styku s těhotnou ženou nebo ženou v reprodukčním věku alespoň 2 roky po infuzi GC012F, a to i po úspěšné vasektomii;
• 5. Lze zajistit žilní přístup potřebný pro odběr a neexistují kontraindikace pro odběr leukocytů;

• 6. Výsledky laboratorních testů při screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • Funkce orgánů a kostní dřeně:
  • a) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/L (nepodává se růstový faktor jako podpůrná péče do 7 dnů před testem);
  • b) Absolutní počet lymfocytů ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hemoglobin ≥ 80 g/L (nepodává se transfuze červených krvinek do 7 dnů před testem);
  • d) Počet krevních destiček ≥ 50×10^9/L (nepodává se transfuze krve do 7 dnů před testem);
  • e) Sérový IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Dostatečná renální, jaterní, kardiopulmonální funkce (jak je definováno níže):

    • i. Sérová alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 3 × ULN;
    • ii. Celkový bilirubin < 2 × ULN (přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem);
    • iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL nebo clearance kreatininu ≥ 60 mL/min (odhadnuto podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
    • iv. Subjekty s ejekční frakcí levé komory ≥ 45 % (provedeno do 8 týdnů před aferézou) diagnostikované echokardiografií (ECHO) nebo skenem s více branami a bez důkazů o perikardiálním výpotku podle ECHO a bez klinicky významných elektrokardiografických nálezů;
    • v. Bazální saturace kyslíkem > 92 % za podmínek vnitřního vzduchu;
    • vi. Odhadovaná glomerulární filtrace ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Potvrzená diagnóza RS na základě McDonaldových diagnostických kritérií z roku 2017 a diagnóza relabující nebo progresivní RS na základě fenotypových kritérií pro roztroušenou sklerózu podle Lublina z roku 2013;

  • Relabující-remitující roztroušená skleróza (RRMS):
  • a) pacienti s RRMS, u kterých selhala ≥ 1 vysoce účinná chorobu modifikující terapie (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod a terapie monoklonálními protilátkami proti leukocytárnímu shluku diferenciace [CD] 20 atd.) (definováno jako alespoň 12 měsíců nepřetržitého užívání).
  • b) Alespoň 2 klinické relapsy za poslední 2 roky, nebo 1 klinický relaps za poslední 2 roky s ≥ 1 novou lézí zvyšující kontrast na MRI, nebo ≥ 1 novou lézí zvyšující kontrast na MRI za posledních 6 měsíců; c) ≥ 2 léze zvyšující kontrast na T1-vážené MRI mozku při screeningu.
  • Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPMS):
  • a) pacienti s primárně progresivní RS, u kterých selhala vysoce účinná DMT a jejichž aktivita onemocnění se nedávno zhoršila (tj. do 1 roku) (skóre progrese onemocnění EDSS ≥ 0,5);
  • b) žádné léze zvyšující kontrast na MRI mozku při screeningu.
  • Sekundárně progresivní roztroušená skleróza (SPMS):
  • a) pacienti se sekundárně progresivní RS, u kterých selhala vysoce účinná DMT a jejichž aktivita onemocnění se nedávno zhoršila (tj. do 1 roku) (skóre progrese onemocnění EDSS ≥ 0,5);
  • b) žádné léze zvyšující kontrast na MRI mozku při screeningu.
• 8. Skóre EDSS ≥ 2,0 a ≤ 6,5;
• 9. Doložená anamnéza nebo potvrzení při screeningu přítomnosti oligoklonálních pásů nebo zvýšeného indexu IgG v CSF.

Vylučovací kritéria:

• 1. Podstoupili jakoukoli léčbu investigačním lékem do 3 měsíců před screeningem nebo do 5 poločasů (podle toho, co je delší);
• 2. Plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce nekontrolovaná a/nebo vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antimikrobiální terapii do 4 týdnů před screeningem. Nekomplikovaná infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na současnou léčbu;
• 3. Aktivní tuberkulóza nebo latentní tuberkulóza, která nebyla před screeningem řádně léčena;
• 4. Anamnéza těžké přecitlivělosti nebo alergie;
• 5. Primární imunodeficience;
• 6. Zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění;
• 7. Anamnéza závažných respiračních onemocnění nebo současné závažné respirační onemocnění, včetně středně těžkého nebo těžkého astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci, intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy;
• 8. Anamnéza závažného respiračního onemocnění nebo současné závažné respirační onemocnění;
• 9. Současná nebo anamnéza cirhózy;
• 10. Anamnéza Crohnovy choroby, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes za poslední 2 roky a nutnost kontinuálního užívání systémových imunosupresiv/systémových chorobu modifikujících léků;
• 11. Jakákoli aktivní malignita nebo anamnéza malignity do 5 let před screeningem. Následující jsou výjimky: časné nádory, které podstoupily radikální léčbu (karcinom in situ nebo nádory stadia I, neulcerující primární melanom s hloubkou < 1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, karcinom štítné žlázy in situ nebo časný karcinom štítné žlázy, který podstoupil radikální léčbu, karcinom děložního čípku in situ nebo karcinom prsu in situ, který podstoupil potenciálně radikální léčbu;
• 12. Ti, kteří měli klinicky významné krvácivé příznaky nebo jasnou hemoragickou diatézu do 6 měsíců před screeningem;
• 13. Arteriální nebo venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární poruchy (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu atd.), hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem;
• 14. Hematologické poruchy: Anamnéza cytopenie odpovídající myelodysplastickému syndromu; anamnéza srpkovité anémie nebo jiných hemoglobinopatií;

• 15. Závažná základní onemocnění, jako jsou:

  1. Významný klinický důkaz demence nebo změny duševního stavu;
  2. Anamnéza jakýchkoli jiných poruch centrálního nervového systému (CNS) nebo neurodegenerativních onemocnění, jako je epilepsie, záchvaty, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba a psychóza;
  3. Duševní poruchy nebo psychosociální stavy, které pacienty vystavují nepřijatelnému riziku.

• 16. Pozitivní výsledky v kterémkoli z následujících testů:

  1. Pozitivní na protilátky proti lidskému viru imunodeficience (HIV);
  2. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) viru hepatitidy B nad dolní mezí detekce testu;
  3. Pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s ribonukleovou kyselinou (RNA) HCV nad dolní mezí detekce testu;
  4. Pozitivní na protilátky proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu I a II;
  5. Pozitivní na protilátky proti syfilis. Vzhledem k tomu, že imunosuprese zahrnutá v této studii může představovat nepřijatelné riziko, jsou vyloučeni ti s aktivní infekcí HIV, hepatitidou B (pozitivní na HBsAg) nebo infekcí HCV (pozitivní na protilátky anti-HCV). Subjektům je povolena předchozí anamnéza hepatitidy B nebo C, za předpokladu, že virová nálož je prokázána pod limitem detekce kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí a/nebo testováním nukleových kyselin. Protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B vzniklé po očkování proti hepatitidě B se nepovažují za důkaz předchozí infekce.
• 17. Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před aferézou;
• 18. Podání jiného investigačního léku v klinické studii do 4 týdnů před aferézou, nebo časový interval od poslední dávky investigačního léku v předchozí klinické studii léku do data podpisu informovaného souhlasu (ICF) je stále do 5 poločasů tohoto léku (podle toho, co je delší);
• 19. Splenektomie do 12 měsíců před podpisem ICF;
• 20. Předchozí terapie cílená na CD19 a/nebo BCMA, nebo terapie produktem CAR T proti jakémukoli cíli;
• 21. Podání rituximabu do 6 měsíců nebo ofatumumabu do 4 měsíců před aferézou;
• 22. Pacienti léčení siponimodem a ozanimodem do 1 měsíce před aferézou;
• 23. Pacienti léčení fingolimodem do 6 týdnů před aferézou;
• 24. Pacienti léčení teriflunomidem do 3 měsíců před aferézou;
• 25. Velký chirurgický zákrok do 8 týdnů před podpisem ICF nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie (kromě subjektů plánovaných na chirurgický zákrok v místní anestezii, za předpokladu, že zákrok nebude proveden do 2 týdnů po infuzi);
• 26. Předchozí anamnéza transplantace orgánů;
• 27. Předchozí autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo systémová radioterapie lymfoidní tkáně;
• 28. Těhotné ženy nebo kojící ženy, které nesouhlasí s ukončením kojení, muži a ženy, kteří mají plán na početí během této studie nebo do 2 let po přijetí studijní léčby;
• 29. Potvrzená diagnóza monofázického onemocnění, radiologicky izolovaného syndromu, klinicky izolovaného syndromu a progresivní izolované sklerózy na základě McDonaldových kritérií z roku 2017;
• 30. Anamnéza neuromyelitis optica spektra nebo onemocnění spojeného s protilátkami proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu, nebo neurologická onemocnění podezřelá z RS při screeningu;
• 31. Anamnéza nádorů CNS nebo míchy, metabolických nebo infekčních lézí míchy, dědičných progresivních onemocnění CNS, sarkoidózy nebo ne-RS progresivních neurologických onemocnění, která narušují hodnocení studie;
• 32. Poruchy CNS, jako je cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, předchozí nebo současné léze míchy, onemocnění mozečku nesouvisející s RS, nebo jiná onemocnění, která podle názoru vyšetřovatele mohou potenciálně narušit hodnocení neurotoxicity;
• 33. Anamnéza záchvatů, i když záchvaty byly dobře kontrolovány antiepileptiky;
• 34. Léze nebo příznaky RS, které mají potenciál zvýšit riziko neurotoxicity, včetně, ale neomezující se na nádorové léze (≥ 3 cm v průměru do 5 let před screeningem) nebo sníženou úroveň vědomí, a/nebo přítomnost aktivních, klinicky významných souběžných patologických změn CNS jiných než RS, které mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo komplikovat identifikaci nebo hodnocení neurotoxicity;

• 35. Jakékoli kontraindikace lumbální punkce (LP), včetně, ale neomezující se na:

  1. Známé nebo podezřelé strukturální abnormality bederní páteře, které podle názoru vyšetřovatele mohou narušit provedení LP nebo zvýšit riziko výkonu pro subjekt;
  2. Riziko zvýšeného nebo nekontrolovatelného krvácení, včetně, ale neomezující se na cévní abnormality nebo nádory v místě LP nebo v jeho okolí, poruchy koagulační kaskády, abnormální funkce krevních destiček nebo abnormální počet krevních destiček;
  3. Subjekty, které užívají antikoagulans (např. warfarin) nebo antiagregancium (nízká dávka aspirinu [100 mg/den nebo méně] je povolena), nesplňují kritéria pro zařazení, pokud vyšetřovatel nepovažuje za bezpečné, aby pacient dočasně přerušil antikoagulační nebo antiagregační terapii kvůli LP;
• 36. Subjekty, které nejsou ochotny nebo schopny podstoupit MRI podle požadavků protokolu, jako jsou ti, kteří nemohou podstoupit MRI kvůli klaustrofobii, nebo ti s jasnými kontraindikacemi pro MRI (např. kovové implantáty, kovová cizí tělesa v těle, kardiostimulátory, defibrilátory atd.);
• 37. Zahájení jakékoli DMT (kromě povolených přemosťovacích terapií podle protokolu, jako jsou nízké dávky hormonů) mezi dokončením aferézy a zahájením lymfodeplece;
• 38. Okolnosti, které podle názoru vyšetřovatele mohou bránit plné účasti subjektu ve studii nebo zkreslit výsledky studie, nebo činit účast v této studii v nejlepším zájmu subjektu.