To jest otwarte badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność GC012F u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Kryteria włączenia:

• 1. Badani lub ich przedstawiciele prawni dobrowolnie podpisują pisemną świadomą zgodę i są gotowi oraz zdolni do przestrzegania procedur tego badania;
• 2. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisywania ICF, niezależnie od płci;

• 3. Kobiety w wieku rozrodczym muszą (kobiety, które przeszły histerektomię lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za potencjalnie zdolne do rozrodu):

  • a) Podczas badania przesiewowego wynik testu ciążowego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej β w surowicy jest ujemny;
  • b) Zgadzają się powstrzymać od karmienia piersią przez czas trwania udziału w badaniu do co najmniej 2 lat po wlewie iniekcji GC012F lub do momentu, gdy 2 kolejne testy cytometrii przepływowej nie wykażą już komórek CAR-T (co nastąpi później);
• 4. Mężczyźni z partnerkami seksualnymi i kobiety w potencjalnym wieku rozrodczym zgadzają się stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np.: tabletki antykoncepcyjne, wkładki domaciczne lub prezerwatywy) od badania przesiewowego do czasu, gdy GC012F nie będzie już obecny przez co najmniej 2 lata po wlewie lub do momentu, gdy 2 kolejne testy cytometrii przepływowej nie wykażą już komórek CAR-T (co nastąpi później). Mężczyźni muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym przez co najmniej 2 lata po wlewie iniekcji GC012F, nawet po udanej wazektomii;
• 5. Można zapewnić dostęp żylny wymagany do pobrania i nie ma przeciwwskazań do leukaferezy;

• 6. Wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego muszą spełniać następujące kryteria:

  • Funkcja narządów i szpiku kostnego:
  • a) Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L (bez podawania czynnika wzrostu w ramach opieki wspomagającej w ciągu 7 dni przed badaniem);
  • b) Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 1,0 × 10^9/L;
  • c) Hemoglobina ≥ 80 g/L (bez przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem);
  • d) Liczba płytek krwi ≥ 50 × 10^9/L (bez przetoczenia krwi w ciągu 7 dni przed badaniem);
  • e) IgG w surowicy ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Prawidłowa czynność nerek, wątroby, serca i płuc (zdefiniowana poniżej):

    • i. Aminotransferaza alaninowa i asparaginianowa w surowicy ≤ 3 × ULN;
    • ii. Bilirubina całkowita < 2 × ULN (bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN u badanych z zespołem Gilberta);
    • iii. Kreatynina ≤ 2 mg/dL lub klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min (oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
    • iv. Badani z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 45% (wykonana w ciągu 8 tygodni przed leukaferezą) zdiagnozowaną za pomocą echokardiografii (ECHO) lub skanu wielozakresowego i bez dowodów na wysięk osierdziowy stwierdzony w ECHO oraz bez klinicznie istotnych wyników elektrokardiograficznych;
    • v. Saturacja tlenem w warunkach powietrza w pomieszczeniu > 92%;
    • vi. Szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Potwierdzona diagnoza SM na podstawie kryteriów diagnostycznych McDonalda z 2017 roku oraz diagnoza nawracającego lub postępującego SM na podstawie kryteriów fenotypowych Lublina z 2013 roku dla stwardnienia rozsianego;

  • Nawracająco-remisyjne stwardnienie rozsiane (RRMS):
  • a) pacjenci z RRMS, u których zawiodło ≥ 1 wysoce skutecznej terapii modyfikującej przebieg choroby (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod i terapia przeciwciałem monoklonalnym anty-leukocytarnym klaster różnicowania [CD] 20, itp.) (zdefiniowanej jako co najmniej 12 miesięcy ciągłego stosowania).
  • b) Co najmniej 2 kliniczne rzuty w ciągu ostatnich 2 lat lub 1 kliniczny rzut w ciągu ostatnich 2 lat z ≥ 1 nowym wzmacniającym się po podaniu gadolinu ogniskiem w MRI, lub ≥ 1 nowym wzmacniającym się po podaniu gadolinu ogniskiem w MRI w ciągu ostatnich 6 miesięcy; c) ≥ 2 wzmacniające się po podaniu gadolinu ogniska w MRI mózgu z sekwencją T1 podczas badania przesiewowego.
  • Pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane (PPMS):
  • a) pacjenci z pierwotnie postępującym SM, u których zawiodła wysoce skuteczna DMT i których aktywność choroby pogorszyła się ostatnio (tj. w ciągu 1 roku) (wynik progresji choroby w skali EDSS ≥ 0,5);
  • b) brak wzmacniających się po podaniu gadolinu ognisk w MRI mózgu podczas badania przesiewowego.
  • Wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SPMS):
  • a) pacjenci z wtórnie postępującym SM, u których zawiodła wysoce skuteczna DMT i których aktywność choroby pogorszyła się ostatnio (tj. w ciągu 1 roku) (wynik progresji choroby w skali EDSS ≥ 0,5);
  • b) brak wzmacniających się po podaniu gadolinu ognisk w MRI mózgu podczas badania przesiewowego.
• 8. Wynik w skali EDSS ≥ 2,0 i ≤ 6,5;
• 9. Udokumentowana historia lub potwierdzenie podczas badania przesiewowego obecności prążków oligoklonalnych lub podwyższonego wskaźnika IgG w PMR.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Otrzymanie jakiegokolwiek leczenia badanym lekiem w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w ciągu 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe);
• 2. Niekontrolowana i/lub wymagająca hospitalizacji lub dożylnej terapii przeciwdrobnoustrojowej infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Nieskomplikowane zakażenie dróg moczowych i nieskomplikowane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli reagują na aktualną terapię;
• 3. Aktywna gruźlica lub utajona gruźlica, która nie była odpowiednio leczona przed badaniem przesiewowym;
• 4. Historia ciężkiej nadwrażliwości lub alergii;
• 5. Pierwotny niedobór odporności;
• 6. Upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca;
• 7. Historia poważnych chorób układu oddechowego lub obecne poważne choroby układu oddechowego, w tym umiarkowana lub ciężka astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub włóknienie płuc;
• 8. Historia ciężkiej choroby układu oddechowego lub obecna ciężka choroba układu oddechowego;
• 9. Obecna lub przebyta marskość wątroby;
• 10. Historia choroby Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego w ciągu ostatnich 2 lat oraz konieczność ciągłego stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/ogólnoustrojowych leków modyfikujących przebieg choroby;
• 11. Jakakolwiek aktywna nowotworowość lub historia nowotworu w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. Wyjątki stanowią: wczesne guzy poddane radykalnemu leczeniu (rak in situ lub guzy w stadium I, nieowrzodziałe pierwotne czerniaki o głębokości < 1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych), podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, rak in situ tarczycy lub wczesny rak tarczycy poddany radykalnemu leczeniu, rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi poddany potencjalnie radykalnemu leczeniu;
• 12. Osoby z klinicznie istotnymi objawami krwawienia lub wyraźną skazą krwotoczną w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• 13. Tętnicze lub żylne incydenty zakrzepowe, takie jak zaburzenia naczyniowo-mózgowe (w tym krwotok mózgowy, zawał mózgu itp.), zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• 14. Zaburzenia hematologiczne: Historia cytopenii zgodnej z zespołem mielodysplastycznym; historia anemii sierpowatej lub innych hemoglobinopatii;

• 15. Ciężkie schorzenia podstawowe, takie jak:

  1. Znaczne kliniczne dowody na otępienie lub zmiany stanu psychicznego;
  2. Historia jakichkolwiek innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorób neurodegeneracyjnych, takich jak padaczka, napady, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, otępienie, choroba Parkinsona i psychoza;
  3. Zaburzenia psychiczne lub warunki psychospołeczne, które narażają pacjentów na niedopuszczalne ryzyko.

• 16. Dodatnie wyniki w którymkolwiek z następujących testów:

  1. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);
  2. Dodatni wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub dodatni wynik na przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z kwasem deoksyrybonukleinowym (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B powyżej dolnej granicy wykrywalności testu;
  3. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z kwasem rybonukleinowym (RNA) HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności testu;
  4. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi limfotropowemu komórek T typów I i II;
  5. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko kiły. Ponieważ immunosupresja włączona do tego badania może stanowić niedopuszczalne ryzyko, wykluczone są osoby z aktywnym zakażeniem HIV, zapaleniem wątroby typu B (dodatni HBsAg) lub zakażeniem HCV (dodatnie przeciwciała anty-HCV). Badani mogą mieć wcześniejszą historię zapalenia wątroby typu B lub C, pod warunkiem, że wykazano, że miano wirusa jest poniżej granicy wykrywalności w ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy i/lub badaniu kwasów nukleinowych. Przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B wytworzone po szczepieniu przeciwko WZW B nie są uważane za dowód wcześniejszego zakażenia.
• 17. Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą;
• 18. Otrzymanie innego badanego leku w badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą, lub odstęp czasu od ostatniej dawki badanego leku w poprzednim badaniu klinicznym leku do daty podpisania świadomej zgody (ICF) jest nadal w ciągu 5 okresów półtrwania tego leku (co jest dłuższe);
• 19. Splenektomia w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF;
• 20. Wcześniejsza terapia celowana w CD19 i/lub BCMA, lub terapia produktem CAR T przeciwko jakiemukolwiek celowi;
• 21. Otrzymanie rytuksymabu w ciągu 6 miesięcy lub ofatumumabu w ciągu 4 miesięcy przed leukaferezą;
• 22. Pacjenci leczeni siponimodem i ozanimodem w ciągu 1 miesiąca przed leukaferezą;
• 23. Pacjenci leczeni fingolimodem w ciągu 6 tygodni przed leukaferezą;
• 24. Pacjenci leczeni teriflunomidem w ciągu 3 miesięcy przed leukaferezą;
• 25. Duża operacja w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF lub planowana operacja w trakcie badania (z wyjątkiem badanych zaplanowanych na operację w znieczuleniu miejscowym, pod warunkiem, że operacja nie zostanie wykonana w ciągu 2 tygodni po wlewie);
• 26. Wcześniejsza historia przeszczepu narządu;
• 27. Wcześniejsza autologiczna transplantacja hematopoetycznych komórek macierzystych lub ogólnoustrojowa radioterapia tkanki limfatycznej;
• 28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które nie zgadzają się zrezygnować z karmienia piersią, mężczyźni i kobiety, którzy planują rodzicielstwo w trakcie tego badania lub w ciągu 2 lat po otrzymaniu leczenia badanego;
• 29. Potwierdzona diagnoza choroby jednofazowej, radiologicznie izolowanego zespołu, klinicznie izolowanego zespołu i postępującej izolowanej stwardnienia na podstawie kryteriów McDonalda z 2017 roku;
• 30. Historia zaburzeń spektrum zapalenia nerwu wzrokowego i rdzenia lub choroby związanej z przeciwciałami przeciwko glikoproteinie oligodendrocytów mieliny, lub choroby neurologicznej podejrzewanej o SM podczas badania przesiewowego;
• 31. Historia guzów OUN lub rdzenia kręgowego, metabolicznych lub infekcyjnych zmian rdzenia kręgowego, dziedzicznych postępujących chorób OUN, sarkoidozy lub nie-SM postępujących chorób neurologicznych, które zakłócają oceny badania;
• 32. Zaburzenia OUN, takie jak niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, wcześniejsze lub obecne zmiany rdzenia kręgowego, choroby móżdżku niezwiązane z SM lub inne choroby uznane przez badacza za potencjalnie zakłócające ocenę neurotoksyczności;
• 33. Historia napadów, nawet jeśli napady były dobrze kontrolowane lekami przeciwpadaczkowymi;
• 34. Zmiany lub objawy SM, które mogą zwiększać ryzyko neurotoksyczności, w tym, ale nie ograniczając się do, zmian guzopodobnych (o średnicy ≥ 3 cm w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym) lub obniżonego poziomu świadomości, i/lub obecność aktywnych, klinicznie istotnych współistniejących patologicznych zmian OUN innych niż SM, które mogą wpłynąć na interpretację wyników badania lub skomplikować identyfikację lub ocenę neurotoksyczności;

• 35. Jakiekolwiek przeciwwskazania do nakłucia lędźwiowego (LP), w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Znane lub podejrzewane nieprawidłowości strukturalne kręgu lędźwiowego, które zdaniem badacza mogą zakłócać przeprowadzenie LP lub zwiększać ryzyko procedury dla badanego;
  2. Ryzyko zwiększonego lub niekontrolowanego krwawienia, w tym, ale nie ograniczając się do, nieprawidłowości naczyniowych lub guzów w miejscu lub wokół miejsca LP, zaburzeń kaskady krzepnięcia, nieprawidłowej funkcji płytek lub nieprawidłowej liczby płytek;
  3. Badani przyjmujący lek przeciwzakrzepowy (np. warfarynę) lub lek przeciwpłytkowy (dopuszczalna jest niska dawka aspiryny [100 mg/dzień lub mniej]) nie spełniają kryteriów włączenia, chyba że badacz uzna za bezpieczne dla pacjenta czasowe odstawienie leku przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego na czas LP;
• 36. Badani, którzy nie chcą lub nie mogą przejść MRI zgodnie z wymaganiami protokołu, np. ci, którzy nie mogą przejść MRI z powodu klaustrofobii, lub ci z wyraźnymi przeciwwskazaniami do MRI (np. implanty metalowe, metalowe ciała obce w ciele, rozruszniki serca, defibrylatory itp.);
• 37. Rozpoczęcie jakiejkolwiek DMT (z wyjątkiem dozwolonych przez protokół terapii pomostowych, takich jak niskie dawki hormonów) między zakończeniem leukaferezy a rozpoczęciem limfodeplecji;
• 38. Okoliczności, które zdaniem badacza mogą utrudniać pełny udział badanego w badaniu lub zaciemniać wyniki badania, lub sprawiać, że udział w tym badaniu nie leży w najlepszym interesie badanego.