这是一项评估GC012F在多发性硬化症患者中的安全性和有效性的开放标签研究

入选标准：

• 1.受试者或其法定代表自愿签署书面知情同意书，并愿意且能够遵守本研究程序；
• 2.签署知情同意书时年龄18至75岁（含），不限性别；

• 3.有生育能力的女性必须（已接受子宫切除术或绝经至少2年的女性不被视为有生育能力）：

  • a) 筛选时血清β人绒毛膜促性腺激素妊娠试验结果为阴性；
  • b) 同意在研究参与期间直至GC012F输注后至少2年或直至连续2次流式细胞术检测显示无CAR-T细胞（以较晚发生者为准）期间避免哺乳；
• 4. 有性伴侣的男性受试者和有生育能力的女性受试者同意从筛选开始直至GC012F输注后至少2年或直至连续2次流式细胞术检测显示无CAR-T细胞（以较晚发生者为准）期间使用高效避孕方法（例如：避孕药、宫内节育器或避孕套）。 男性受试者必须同意在GC012F输注后至少2年内，即使已成功进行输精管切除术，在与孕妇或有生育能力的女性发生性接触时使用避孕套；
• 5. 能够建立采集所需的静脉通路，且无白细胞采集禁忌症；

• 6.筛选时的实验室检测结果必须符合以下标准：

  • 器官和骨髓功能：
  • a) 绝对中性粒细胞计数≥1.0×10^9/L（检测前7天内未给予支持性治疗的生长因子）；
  • b) 绝对淋巴细胞计数≥1.0×10^9/L；
  • c) 血红蛋白≥80 g/L（检测前7天内未输注红细胞）；
  • d) 血小板计数≥50×10^9/L（检测前7天内未输血）；
  • e) 血清IgG≥500 mg/dL；
  • f) 活化部分凝血活酶时间≤1.5×正常值上限（ULN），凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；

  • g) 充分的肾脏、肝脏、心肺功能（定义如下）：

    • i.血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤3×ULN；
    • ii.总胆红素<2×ULN（吉尔伯特综合征受试者的直接胆红素≤1.5×ULN）；
    • iii.肌酐≤2 mg/dL或肌酐清除率≥60 mL/min（根据Cockcroft Gault公式估算）；
    • iv.经超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描诊断，左心室射血分数≥45%（单采前8周内进行），且ECHO确定无心包积液，无临床显著心电图发现；
    • v.室内空气条件下基线血氧饱和度>92%；
    • vi.估算肾小球滤过率≥60 mL/min/1.73 m^2。

• 7.根据2017年McDonald诊断标准确诊为MS，并根据2013年Lublin表型标准诊断为复发型或进展型MS；

  • 复发缓解型多发性硬化（RRMS）：
  • a) 对≥1种高效疾病修正治疗（DMT）（芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德和抗白细胞分化簇[CD]20单克隆抗体治疗等）失败（定义为至少连续使用12个月）的RRMS患者。
  • b) 过去2年内至少2次临床复发，或过去2年内1次临床复发且MRI显示≥1个新钆增强病灶，或过去6个月内MRI显示≥1个新钆增强病灶；c) 筛选时T1加权脑MRI显示≥2个钆增强病灶。
  • 原发进展型多发性硬化（PPMS）：
  • a) 对高效DMT失败且近期（即1年内）疾病活动性恶化（EDSS疾病进展评分≥0.5）的原发进展型MS患者；
  • b) 筛选时脑MRI无钆增强病灶。
  • 继发进展型多发性硬化（SPMS）：
  • a) 对高效DMT失败且近期（即1年内）疾病活动性恶化（EDSS疾病进展评分≥0.5）的继发进展型MS患者；
  • b) 筛选时脑MRI无钆增强病灶。
• 8.EDSS评分≥2.0且≤6.5；
• 9.筛选时记录有寡克隆带或脑脊液中IgG指数升高的病史或确认。

排除标准：

• 1.筛选前3个月内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过任何研究性药物治疗；
• 2.筛选前4周内未控制的和/或需要住院或静脉抗菌治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染。 如果对当前治疗有反应，允许无并发症的尿路感染和无并发症的细菌性咽炎；
• 3.活动性结核病或筛选前未适当治疗的潜伏性结核病；
• 4.严重超敏反应或过敏史；
• 5.原发性免疫缺陷；
• 6.心功能受损或临床显著的心脏疾病；
• 7.严重呼吸系统疾病史或当前严重呼吸系统疾病，包括中度或重度及以上哮喘或慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病或肺纤维化；
• 8.严重呼吸系统疾病史或当前严重呼吸系统疾病；
• 9.当前或肝硬化史；
• 10.过去2年内有克罗恩病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮史，且需要持续使用全身性免疫抑制剂/全身性疾病修正药物；
• 11.筛选前5年内任何活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤史。 以下情况除外：已接受根治性治疗的早期肿瘤（原位癌或I期肿瘤，深度<1 mm且无淋巴结受累的非溃疡性原发性黑色素瘤）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、已接受根治性治疗的原位甲状腺癌或早期甲状腺癌、宫颈原位癌或已接受潜在根治性治疗的乳腺癌原位癌；
• 12.筛选前6个月内有临床显著出血症状或明确出血素质者；
• 13.筛选前6个月内发生动脉或静脉血栓事件，如脑血管疾病（包括脑出血、脑梗死等）、深静脉血栓和/或肺栓塞；
• 14.血液系统疾病：符合骨髓增生异常综合征的细胞减少症史；镰状细胞贫血或其他血红蛋白病史；

• 15.严重基础疾病，例如：

  1. 痴呆或精神状态改变的显著临床证据；
  2. 任何其他中枢神经系统（CNS）疾病或神经退行性疾病史，如癫痫、惊厥、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病和精神疾病；
  3. 使患者处于不可接受风险的精神障碍或心理社会状况。

• 16.以下任何检测结果阳性：

  1. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；
  2. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（DNA）高于检测下限；
  3. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV核糖核酸（RNA）高于检测下限；
  4. 人类T细胞嗜淋巴病毒I型和II型抗体阳性；
  5. 梅毒抗体阳性。 由于本研究中的免疫抑制可能带来不可接受的风险，活动性HIV感染、乙型肝炎（HBsAg阳性）或HCV感染（抗HCV抗体阳性）者排除。 允许有乙型或丙型肝炎既往史的受试者，前提是定量聚合酶链反应和/或核酸检测显示病毒载量低于检测下限。 乙型肝炎疫苗接种后产生的乙型肝炎表面抗体不被视为既往感染证据。
• 17.单采前4周内接种过减毒活疫苗；
• 18.单采前4周内接受过临床试验中的不同研究性药物，或从先前药物临床试验中最后一次研究性药物给药至知情同意书（ICF）签署日期的时间间隔仍在该药物的5个半衰期内（以较长者为准）；
• 19.签署ICF前12个月内进行过脾切除术；
• 20.既往接受过靶向CD19和/或BCMA的疗法，或针对任何靶点的CAR T产品治疗；
• 21.单采前6个月内接受过利妥昔单抗或4个月内接受过奥法木单抗；
• 22.单采前1个月内接受过西尼莫德和奥扎莫德治疗的患者；
• 23.单采前6周内接受过芬戈莫德治疗的患者；
• 24.单采前3个月内接受过特立氟胺治疗的患者；
• 25.签署ICF前8周内进行过大手术或计划在研究期间进行手术（计划在局部麻醉下手术的受试者除外，前提是手术不会在输注后2周内进行）；
• 26.既往器官移植史；
• 27.既往自体造血干细胞移植或全身淋巴组织放疗；
• 28. 不同意放弃哺乳的孕妇或哺乳期妇女，计划在本研究期间或接受研究治疗后2年内生育的男性和女性；
• 29.根据2017年McDonald标准确诊为单相疾病、放射学孤立综合征、临床孤立综合征和进展型孤立硬化症；
• 30.视神经脊髓炎谱系疾病或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病史，或筛选时怀疑为MS的神经系统疾病；
• 31.CNS或脊髓肿瘤史、代谢性或感染性脊髓病变、遗传性进行性CNS疾病、结节病或干扰研究评估的非MS进行性神经系统疾病；
• 32.CNS疾病，如脑血管缺血/出血、痴呆、既往或当前脊髓病变、与MS无关的小脑疾病，或被研究者认为可能干扰神经毒性评估的其他疾病；
• 33.癫痫发作史，即使已用抗癫痫药物良好控制；
• 34.可能增加神经毒性风险的MS病变或症状，包括但不限于肿瘤样病变（筛选前5年内直径≥3 cm）或意识水平下降，和/或存在除MS外活动性、临床显著的伴随CNS病理改变，可能影响研究结果解读或使神经毒性识别或评估复杂化；

• 35.任何腰椎穿刺（LP）禁忌症，包括但不限于：

  1. 已知或疑似腰椎结构异常，研究者认为可能干扰LP进行或增加受试者手术风险；
  2. 出血风险增加或不可控，包括但不限于LP部位或其周围的血管异常或肿瘤、凝血级联障碍、血小板功能异常或血小板计数异常；
  3. 正在服用抗凝剂（如华法林）或抗血小板药物（允许使用低剂量阿司匹林[100 mg/天或更少]）的受试者不符合入选标准，除非研究者认为患者暂时停用抗凝剂或抗血小板药物进行LP是安全的；
• 36.不愿意或无法按方案要求进行MRI的受试者，如因幽闭恐惧症无法进行MRI，或有明确MRI禁忌症者（如金属植入物、体内金属异物、心脏起搏器、除颤器等）；
• 37.在完成单采和开始淋巴细胞清除之间启动任何DMT（方案允许的桥接治疗除外，如低剂量激素）；
• 38.研究者判断可能妨碍受试者充分参与研究或混淆研究结果，或使参与本研究不符合受试者最佳利益的情况。