Detta är en öppen studie för att bedöma säkerheten och effektiviteten av GC012F hos patienter med multipel skleros

Inklusionskriterier:

• 1.Studiedeltagare eller deras lagliga företrädare frivilligt undertecknar ett skriftligt informerat samtyckesformulär och är villiga och kapabla att följa denna studies procedurer;
• 2.Ålder 18 till 75 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av ICF, oavsett kön;

• 3.Kvinnor i fertil ålder måste (kvinnor som genomgått hysterektomi eller varit postmenopausala i minst 2 år betraktas inte vara i fertil ålder):

  • a) Vid screening är resultatet av serum β-hCG graviditetstest negativt;
  • b) Samtycker att avstå från amning under hela studieperioden tills minst 2 år efter GC012F-infusion eller tills 2 på varandra följande flödescytometritester visar inga fler CAR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare);
• 4. Manliga deltagare med sexuella partners och kvinnliga deltagare i fertil ålder samtycker till att använda mycket effektiva preventivmedel (t.ex.: p-piller, spiral, eller kondom) från screening tills GC012F-injektionen inte längre är närvarande i minst 2 år efter infusion eller tills 2 på varandra följande flödescytometritester visar inga fler CAR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare). Manliga deltagare måste samtycka till att använda kondom vid sexuellt umgänge med gravida kvinnor eller kvinnor i fertil ålder i minst 2 år efter GC012F-infusion, även efter lyckad vasektomi;
• 5. Venös åtkomst som krävs för insamling kan etableras, och det finns inga kontraindikationer mot leukocytinsamling;

• 6.Laboratorieresultaten vid screening måste uppfylla följande kriterier:

  • Organ- och benmärgsfunktion:
  • a) Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 × 10^9/L (ingen tillväxtfaktor ges för stödjande vård inom 7 dagar före testet);
  • b) Absolut lymfocyttal ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hemoglobin ≥ 80 g/L (ingen erytrocyttransfusion ges inom 7 dagar före testet);
  • d) Trombocyttal ≥ 50×10^9/L (ingen blodtransfusion ges inom 7 dagar före testet);
  • e) Serum-IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), protrombinid (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Tillräcklig njur-, lever-, hjärt-lungfunktion (enligt definition nedan):

    • i. Serum alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 3 × ULN;
    • ii. Totalt bilirubin < 2 × ULN (direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN för deltagare med Gilberts syndrom);
    • iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min (beräknat enligt Cockcroft-Gault-formeln);
    • iv. Deltagare med vänsterkammarutstötningsfraktion ≥ 45% (utfört inom 8 veckor före aferes) som diagnostiserats med ekokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition-skanning och inga tecken på perikardial utsöndring enligt ECHO och inga kliniskt signifikanta elektrokardiografiska fynd;
    • v. Baslinjesyremättnad > 92% under inomhusluftförhållanden;
    • vi. Beräknad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7.Bekräftad diagnos av MS baserat på 2017 års McDonald-diagnoskriterier och diagnos av återfallande eller progressiv MS baserat på 2013 års Lublin-fenotypkriterier för multipel skleros;

  • Återfallande-remitterande multipel skleros (RRMS):
  • a) patienter med RRMS som har misslyckats med ≥ 1 mycket effektiv sjukdomsmodifierande terapi (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod och anti-leukocytkluster av differentiering [CD] 20 monoklonal antikroppsterapi, etc.) (definierat som minst 12 månaders kontinuerlig användning).
  • b) Minst 2 kliniska återfall under de senaste 2 åren, eller 1 kliniskt återfall under de senaste 2 åren med ≥ 1 ny Gd-förstärkande lesion på MRI, eller ≥ 1 ny Gd-förstärkande lesion på MRI inom de senaste 6 månaderna; c) ≥ 2 Gd-förstärkande lesioner på T1-vägd hjärn-MRI vid screening.
  • Primär progressiv multipel skleros (PPMS):
  • a) patienter med primär progressiv MS som har misslyckats med mycket effektiv DMT och vars sjukdomsaktivitet har försämrats nyligen (dvs. inom 1 år) (EDSS sjukdomsprogressionspoäng ≥ 0,5);
  • b) inga Gd-förstärkande lesioner på hjärn-MRI vid screening.
  • Sekundär progressiv multipel skleros (SPMS):
  • a) patienter med sekundär progressiv MS som har misslyckats med mycket effektiv DMT och vars sjukdomsaktivitet har försämrats nyligen (dvs. inom 1 år) (EDSS sjukdomsprogressionspoäng ≥ 0,5);
  • b) inga Gd-förstärkande lesioner på hjärn-MRI vid screening.
• 8.EDSS-poäng ≥ 2,0 och ≤ 6,5;
• 9.Dokumenterad historia eller bekräftelse vid screening av förekomst av oligoklonala band eller förhöjt IgG-index i CSF.

Exklusionskriterier:

• 1.Har erhållit någon undersökningsläkemedelsbehandling inom 3 månader före screening eller inom 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre);
• 2.Svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad och/eller kräver sjukhusvård eller intravenös antimikrobiell terapi inom 4 veckor före screening. Okomplicerad urinvägsinfektion och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåten om den svarar på nuvarande terapi;
• 3.Aktiv tuberkulos eller latent tuberkulos som inte har behandlats på lämpligt sätt före screening;
• 4.Historia av svår överkänslighet eller allergi;
• 5.Primär immunbrist;
• 6.Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom;
• 7.Historia av allvarliga respiratoriska sjukdomar eller nuvarande allvarliga respiratoriska sjukdomar, inklusive måttlig eller svår eller högre astma eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lungfibros;
• 8.Historia av svår respiratorisk sjukdom eller nuvarande svår respiratorisk sjukdom;
• 9.Nuvarande eller historia av cirros;
• 10.Historia av Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus inom de senaste 2 åren, och behov av kontinuerlig användning av systemiska immunosuppressiva/systemiska sjukdomsmodifierande läkemedel;
• 11.Någon aktiv malignitet eller historia av malignitet inom 5 år före screening. Följande är undantag: tidiga tumörer som har genomgått radikal behandling (carcinoma in situ eller stadium I-tumörer, icke-ulcerativ primär melanom med ett djup < 1 mm och ingen lymfknuteinvolvering), basalcancer i huden, skivepitelcancer i huden, tyroideacarcinoma in situ eller tidig tyreoideacancer som har genomgått radikal behandling, cervixcarcinoma in situ, eller bröstcancer in situ som har genomgått potentiellt radikal behandling;
• 12.De som har kliniskt signifikanta blödningssymtom eller definitiv hemorragisk diates inom 6 månader före screening;
• 13.Artäriella eller venösa trombotiska händelser såsom cerebrovaskulära störningar (inklusive cerebral blödning, cerebral infarkt, etc), djup ventrombos, och/eller lungemboli inom 6 månader före screening;
• 14.Hematologiska störningar: Historia av cytopeni som överensstämmer med myelodysplastiskt syndrom; historia av sickelanemi eller andra hemoglobinopatier;

• 15.Svåra underliggande medicinska tillstånd, såsom:

  1. Signifikant klinisk evidens av demens eller förändringar i mentalt tillstånd;
  2. Historia av några andra centrala nervsystemets (CNS) störningar eller neurodegenerativa sjukdomar, såsom epilepsi, krampanfall, förlamning, afasi, stroke, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom och psykos;
  3. Psykiska störningar eller psykosociala förhållanden som utsätter patienter för oacceptabel risk.

• 16.Positiva resultat i något av följande tester:

  1. Positiv för human immunbristvirus (HIV) antikropp;
  2. Positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg); eller positiv för hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (DNA) över detekteringsgränsen för analysen;
  3. Positiv för hepatit C-virus (HCV) antikropp med HCV ribonukleinsyra (RNA) över detekteringsgränsen för analysen;
  4. Positiv för antikroppar mot human T-cell lymfotropiskt virus typ I och II;
  5. Positiv för syfilis antikropp. Eftersom den immunosuppression som ingår i denna studie kan innebära en oacceptabel risk, utesluts de med aktiv HIV-infektion, hepatit B (positiv för HBsAg), eller HCV-infektion (positiv för anti-HCV antikroppar). Deltagare tillåts ha en tidigare historia av hepatit B eller C, förutsatt att virusbelastning visas vara under detekteringsgränsen genom kvantitativ polymeraskedjereaktion och/eller nukleinsyratestning. Hepatit B ytantikroppar producerade efter hepatit B-vaccination betraktas inte som evidens för tidigare infektion.
• 17.Administration av en levande försvagad vaccin inom 4 veckor före aferes;
• 18.Mottagande av ett annat undersökningsläkemedel i en klinisk prövning inom 4 veckor före aferes, eller tidsintervallet från den sista dosen av undersökningsläkemedlet i den föregående läkemedelsprövningen till informerat samtyckesformulär (ICF) underteckningsdatum fortfarande är inom 5 halveringstider av det läkemedlet (beroende på vilket som är längre);
• 19.Splenektomi inom 12 månader före undertecknandet av ICF;
• 20.Tidigare terapi riktad mot CD19 och/eller BCMA, eller CAR T-produktterapi mot något mål;
• 21.Mottagande av rituximab inom 6 månader eller ofatumumab inom 4 månader före aferes;
• 22.Patienter behandlade med siponimod och ozanimod inom 1 månad före aferes;
• 23.Patienter behandlade med fingolimod inom 6 veckor före aferes;
• 24.Patienter behandlade med teriflunomid inom 3 månader före aferes;
• 25.Större kirurgi inom 8 veckor före undertecknandet av ICF eller planerad kirurgi under studien (förutom för deltagare schemalagda för kirurgi under lokalbedövning, förutsatt att kirurgin inte utförs inom 2 veckor efter infusion);
• 26.Tidigare historia av organtransplantation;
• 27. Tidigare autolog hematopoetisk stamcellstransplantation eller systemisk lymfoidvävnadsstrålbehandling;
• 28. Gravid eller ammande kvinnor som inte samtycker till att avstå från amning, män och kvinnor som har en födelseplan under denna studie eller inom 2 år efter mottagande av studiebehandling;
• 29.Bekräftad diagnos av monofasisk sjukdom, radiologiskt isolerat syndrom, kliniskt isolerat syndrom och progressiv isolerad skleros baserat på 2017 års McDonald-kriterier;
• 30.Historia av neuromyelitis optica spektrumstörning eller myelin oligodendrocyt glykoprotein antikroppsrelaterad sjukdom, eller neurologiska sjukdomar misstänkta för MS vid screening;
• 31.Historia av CNS- eller ryggmärgstumörer, metaboliska eller infektiösa ryggmärgsläsioner, ärftliga progressiva CNS-sjukdomar, sarkoidos, eller icke-MS progressiva neurologiska sjukdomar som stör studieutvärderingar;
• 32.CNS-störningar, såsom cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, tidigare eller nuvarande ryggmärgsläsioner, cerebellära sjukdomar orelaterade till MS, eller andra sjukdomar som bedöms av undersökaren potentiellt kunna störa neurotoxicitetsutvärdering;
• 33.Historia av krampanfall, även om krampanfall har varit väl kontrollerade med antiepileptiska läkemedel;
• 34.MS-läsioner eller symtom som har potential att öka risken för neurotoxicitet, inklusive men inte begränsat till tumörliknande läsioner (≥ 3 cm i diameter inom 5 år före screening) eller nedsatt medvetandenivå, och/eller förekomst av aktiv, kliniskt signifikant samtidig CNS-patologisk förändring förutom MS, som kan påverka tolkningen av studieresultat eller komplicera identifiering eller utvärdering av neurotoxicitet;

• 35.Några kontraindikationer mot lumbalpunktion (LP), inklusive men inte begränsat till:

  1. Kända eller misstänkta strukturella abnormaliteter i lumbalkotan som, enligt undersökarens åsikt, kan störa utförandet av LP eller öka risken för proceduren för deltagaren;
  2. Risk för ökad eller okontrollerbar blödning, inklusive men inte begränsat till vaskulära abnormaliteter eller tumörer vid eller runt LP-platsen, koagulationskaskadstörningar, abnormal trombocytfunktion, eller abnormal trombocyttal;
  3. Deltagare som tar ett antikoagulant (t.ex. warfarin) eller en antitrombocytagent (lågdos acetylsalicylsyra [100 mg/dag eller mindre] är tillåten) uppfyller inte inklusionskriterierna om inte undersökaren anser det säkert för patienten att tillfälligt avbryta antikoagulant- eller antitrombocytterapi för LP;
• 36.Deltagare som är ovilliga eller oförmögna att genomgå MRI enligt protokollkrav, såsom de som inte kan genomgå MRI på grund av klaustrofobi, eller de med tydliga kontraindikationer mot MRI (t.ex. metallimplantat, metallfrämmande kroppar i kroppen, hjärtstimulatorer, defibrillatorer, etc.);
• 37.Inledning av någon DMT (förutom protokolltillåtna bryggterapier, såsom lågdos steroider) mellan slutförande av aferes och inledning av lymfodepletion;
• 38.Omständigheter som, enligt undersökarens bedömning, kan hindra deltagarens fulla deltagande i studien eller förvirra studieresultaten, eller göra deltagande i denna studie inte i deltagarens bästa intresse.