Это открытое исследование для оценки безопасности и эффективности GC012F у пациентов с рассеянным склерозом

Критерии включения:

• 1. Субъекты или их законные представители добровольно подписывают письменное информированное согласие и готовы и способны соблюдать процедуры данного исследования;
• 2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания ИС, независимо от пола;

• 3. Женщины детородного потенциала должны (женщины, перенесшие гистерэктомию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются имеющими детородный потенциал):

  • a) При скрининге результат теста на беременность по сывороточному β-хорионическому гонадотропину человека отрицательный;
  • b) Соглашаются воздерживаться от грудного вскармливания на протяжении всего периода участия в исследовании до как минимум 2 лет после инфузии инъекции GC012F или до тех пор, пока 2 последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие клеток CAR-T (в зависимости от того, что наступит позже);
• 4. Мужчины-субъекты с половыми партнерами и женщины-субъекты детородного потенциала соглашаются использовать высокоэффективные методы контрацепции (например: противозачаточные таблетки, внутриматочные спирали или презервативы) с момента скрининга до тех пор, пока GC012F не будет определяться в течение как минимум 2 лет после инфузии или до тех пор, пока 2 последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие клеток CAR-T (в зависимости от того, что наступит позже). Мужчины-субъекты должны согласиться использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной или женщиной детородного потенциала в течение как минимум 2 лет после инфузии инъекции GC012F, даже после успешной вазэктомии;
• 5. Можно установить венозный доступ, необходимый для забора, и нет противопоказаний к лейкоцитаферезу;

• 6. Результаты лабораторных исследований при скрининге должны соответствовать следующим критериям:

  • Функция органов и костного мозга:
  • a) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10^9/л (без введения фактора роста для поддерживающей терапии в течение 7 дней до тестирования);
  • b) Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 1,0×10^9/л;
  • c) Гемоглобин ≥ 80 г/л (без переливания эритроцитов в течение 7 дней до тестирования);
  • d) Количество тромбоцитов ≥ 50×10^9/л (без переливания крови в течение 7 дней до тестирования);
  • e) Сывороточный IgG ≥ 500 мг/дл;
  • f) Активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × верхнего предела нормы (ВПН), протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВПН;

  • g) Адекватная функция почек, печени, сердечно-легочная функция (определяется ниже):

    • i. Сывороточная аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 3 × ВПН;
    • ii. Общий билирубин < 2 × ВПН (прямой билирубин ≤ 1,5 × ВПН для субъектов с синдромом Жильбера);
    • iii. Креатинин ≤ 2 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (оценка по формуле Кокрофта-Голта);
    • iv. Субъекты с фракцией выброса левого желудочка ≥ 45% (выполнено в течение 8 недель до афереза), диагностированной с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультигейтед-сканирования, и без признаков перикардиального выпота по данным ЭхоКГ, и без клинически значимых электрокардиографических находок;
    • v. Базальная сатурация кислорода > 92% в условиях комнатного воздуха;
    • vi. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2.

• 7. Подтвержденный диагноз РС на основе диагностических критериев Макдональда 2017 года и диагноз ремиттирующего или прогрессирующего РС на основе фенотипических критериев Люблина 2013 года для рассеянного склероза;

  • Ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз (РРРС):
  • a) пациенты с РРРС, у которых не удалось достичь эффекта от ≥ 1 высокоэффективной терапии, модифицирующей заболевание (ТМД) (финголимод, сипонимод, озанимод и терапия анти-CD20 моноклональными антителами и т.д.) (определяется как непрерывное использование не менее 12 месяцев).
  • b) По крайней мере 2 клинических рецидива за последние 2 года, или 1 клинический рецидив за последние 2 года с ≥ 1 новым очагом, накапливающим гадолиний, на МРТ, или ≥ 1 новый очаг, накапливающий гадолиний, на МРТ в течение последних 6 месяцев; c) ≥ 2 очага, накапливающих гадолиний, на T1-взвешенной МРТ головного мозга при скрининге.
  • Первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС):
  • a) пациенты с первично-прогрессирующим РС, у которых не удалось достичь эффекта от высокоэффективной ТМД и у которых активность заболевания ухудшилась недавно (т.е. в течение 1 года) (балл прогрессирования по шкале EDSS ≥ 0,5);
  • b) отсутствие очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головного мозга при скрининге.
  • Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС):
  • a) пациенты с вторично-прогрессирующим РС, у которых не удалось достичь эффекта от высокоэффективной ТМД и у которых активность заболевания ухудшилась недавно (т.е. в течение 1 года) (балл прогрессирования по шкале EDSS ≥ 0,5);
  • b) отсутствие очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головного мозга при скрининге.
• 8. Балл по шкале EDSS ≥ 2,0 и ≤ 6,5;
• 9. Документированный анамнез или подтверждение при скрининге наличия олигоклональных полос или повышенного индекса IgG в ЦСЖ.

Критерии исключения:

• 1. Получали любое исследуемое лекарственное лечение в течение 3 месяцев до скрининга или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше);
• 2. Грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, не контролируемая и/или требующая госпитализации или внутривенной антимикробной терапии в течение 4 недель до скрининга. Неосложненные инфекции мочевыводящих путей и неосложненные бактериальные фарингиты разрешены, если есть ответ на текущую терапию;
• 3. Активный туберкулез или латентный туберкулез, не получавший адекватного лечения до скрининга;
• 4. Анамнез тяжелой гиперчувствительности или аллергии;
• 5. Первичный иммунодефицит;
• 6. Нарушение функции сердца или клинически значимое сердечное заболевание;
• 7. Анамнез серьезных респираторных заболеваний или текущие серьезные респираторные заболевания, включая астму средней или тяжелой степени и выше или хроническую обструктивную болезнь легких, интерстициальное заболевание легких или легочный фиброз;
• 8. Анамнез тяжелого респираторного заболевания или текущее тяжелое респираторное заболевание;
• 9. Текущий или анамнез цирроза печени;
• 10. Анамнез болезни Крона, ревматоидного артрита, системной красной волчанки в течение последних 2 лет и необходимость постоянного использования системных иммуносупрессантов/системных болезнь-модифицирующих препаратов;
• 11. Любая активная злокачественная опухоль или анамнез злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга. Исключения составляют: опухоли ранней стадии, подвергшиеся радикальному лечению (карцинома in situ или опухоли I стадии, неязвенная первичная меланома с глубиной < 1 мм и без поражения лимфатических узлов), базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ щитовидной железы или рак щитовидной железы ранней стадии, подвергшийся радикальному лечению, карцинома in situ шейки матки или рак молочной железы in situ, подвергшийся потенциально радикальному лечению;
• 12. Лица с клинически значимыми симптомами кровотечения или определенной геморрагической диатезой в течение 6 месяцев до скрининга;
• 13. Артериальные или венозные тромботические события, такие как цереброваскулярные нарушения (включая внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга и т.д.), тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга;
• 14. Гематологические расстройства: анамнез цитопении, соответствующей миелодиспластическому синдрому; анамнез серповидноклеточной анемии или других гемоглобинопатий;

• 15. Тяжелые сопутствующие заболевания, такие как:

  1. Значительные клинические признаки деменции или изменения психического статуса;
  2. Анамнез любых других заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) или нейродегенеративных заболеваний, таких как эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона и психоз;
  3. Психические расстройства или психосоциальные состояния, которые подвергают пациентов неприемлемому риску.

• 16. Положительные результаты любого из следующих тестов:

  1. Положительный на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
  2. Положительный на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg); или положительный на антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с уровнем дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита B выше нижнего предела обнаружения теста;
  3. Положительный на антитела к вирусу гепатита C (HCV) с уровнем рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV выше нижнего предела обнаружения теста;
  4. Положительный на антитела к Т-лимфотропному вирусу человека типов I и II;
  5. Положительный на антитела к сифилису. Поскольку иммуносупрессия, включенная в это исследование, может представлять неприемлемый риск, лица с активной ВИЧ-инфекцией, гепатитом B (положительный HBsAg) или HCV-инфекцией (положительный на анти-HCV антитела) исключаются. Субъектам разрешено иметь предшествующий анамнез гепатита B или C при условии, что вирусная нагрузка показана ниже предела обнаружения с помощью количественной полимеразной цепной реакции и/или тестирования нуклеиновых кислот. Антитела к поверхностному антигену гепатита B, выработанные после вакцинации против гепатита B, не считаются свидетельством предшествующей инфекции.
• 17. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до афереза;
• 18. Получение другого исследуемого препарата в клиническом исследовании в течение 4 недель до афереза, или временной интервал от последней дозы исследуемого препарата в предыдущем клиническом исследовании до даты подписания информированного согласия (ИС) все еще находится в пределах 5 периодов полувыведения этого препарата (в зависимости от того, что дольше);
• 19. Спленэктомия в течение 12 месяцев до подписания ИС;
• 20. Предшествующая терапия, нацеленная на CD19 и/или BCMA, или терапия продуктом CAR T против любой мишени;
• 21. Получение ритуксимаба в течение 6 месяцев или офатумумаба в течение 4 месяцев до афереза;
• 22. Пациенты, получавшие сипонимод и озанимод в течение 1 месяца до афереза;
• 23. Пациенты, получавшие финголимод в течение 6 недель до афереза;
• 24. Пациенты, получавшие терифлуномид в течение 3 месяцев до афереза;
• 25. Крупная хирургическая операция в течение 8 недель до подписания ИС или запланированная операция во время исследования (за исключением субъектов, запланированных на операцию под местной анестезией, при условии, что операция не будет выполнена в течение 2 недель после инфузии);
• 26. Предшествующий анамнез трансплантации органов;
• 27. Предшествующая аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или системная лучевая терапия лимфоидной ткани;
• 28. Беременные женщины или кормящие женщины, которые не согласны отказаться от грудного вскармливания, мужчины и женщины, которые планируют рождение ребенка во время этого исследования или в течение 2 лет после получения исследуемого лечения;
• 29. Подтвержденный диагноз монофазного заболевания, радиологически изолированного синдрома, клинически изолированного синдрома и прогрессирующего изолированного склероза на основе критериев Макдональда 2017 года;
• 30. Анамнез оптикомиелита или заболевания, связанного с антителами к гликопротеину олигодендроцитов миелина, или неврологических заболеваний, подозрительных на РС при скрининге;
• 31. Анамнез опухолей ЦНС или спинного мозга, метаболических или инфекционных поражений спинного мозга, наследственных прогрессирующих заболеваний ЦНС, саркоидоза или не-РС прогрессирующих неврологических заболеваний, которые мешают оценкам исследования;
• 32. Заболевания ЦНС, такие как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, предыдущие или текущие поражения спинного мозга, заболевания мозжечка, не связанные с РС, или другие заболевания, которые, по мнению исследователя, потенциально могут мешать оценке нейротоксичности;
• 33. Анамнез судорог, даже если судороги хорошо контролировались противоэпилептическими препаратами;
• 34. Поражения или симптомы РС, которые потенциально могут увеличить риск нейротоксичности, включая, но не ограничиваясь опухолеподобными поражениями (≥ 3 см в диаметре в течение 5 лет до скрининга) или угнетением уровня сознания, и/или наличие активных, клинически значимых сопутствующих патологических изменений ЦНС, отличных от РС, которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования или осложнить идентификацию или оценку нейротоксичности;

• 35. Любые противопоказания к люмбальной пункции (ЛП), включая, но не ограничиваясь:

  1. Известные или предполагаемые структурные аномалии поясничного отдела позвоночника, которые, по мнению исследователя, могут мешать проведению ЛП или увеличивать риск процедуры для субъекта;
  2. Риск повышенного или неконтролируемого кровотечения, включая, но не ограничиваясь сосудистыми аномалиями или опухолями в месте ЛП или вокруг него, нарушениями коагуляционного каскада, нарушением функции тромбоцитов или аномальным количеством тромбоцитов;
  3. Субъекты, принимающие антикоагулянт (например, варфарин) или антиагрегант (разрешается низкая доза аспирина [100 мг/сут или менее]), не соответствуют критериям включения, если только исследователь не считает безопасным для пациента временно прекратить прием антикоагулянта или антиагрегантной терапии для ЛП;
• 36. Субъекты, которые не желают или не могут пройти МРТ в соответствии с требованиями протокола, например, те, кто не может пройти МРТ из-за клаустрофобии, или те, у кого есть явные противопоказания к МРТ (например, металлические имплантаты, металлические инородные тела в теле, кардиостимуляторы, дефибрилляторы и т.д.);
• 37. Начало любой ТМД (за исключением разрешенных протоколом мостовых терапий, таких как низкие дозы гормонов) между завершением афереза и началом лимфодеплеции;
• 38. Обстоятельства, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать полному участию субъекта в исследовании или искажать результаты исследования, или делать участие в этом исследовании не в интересах субъекта.