Il s'agit d'une étude en ouvert visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du GC012F chez les patients atteints de sclérose en plaques

Critères d'inclusion :

• 1. Les sujets ou leurs représentants légaux signent volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit et sont disposés et capables de se conformer aux procédures de cette étude ;
• 2. Âge de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, quel que soit le sexe ;

• 3. Les femmes en âge de procréer doivent (les femmes ayant subi une hystérectomie ou étant ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer) :

  • a) Au dépistage, le résultat du test de grossesse sérique par gonadotrophine chorionique humaine β est négatif ;
  • b) Accepter de s'abstenir d'allaiter pendant toute la durée de la participation à l'étude jusqu'à au moins 2 ans après la perfusion de GC012F ou jusqu'à ce que 2 tests consécutifs de cytométrie en flux ne montrent plus de cellules CAR-T (selon la date la plus tardive) ;
• 4. Les sujets masculins ayant des partenaires sexuels et les sujets féminins en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (par exemple : pilules contraceptives, dispositifs intra-utérins ou préservatifs) du dépistage jusqu'à ce que la perfusion de GC012F ne soit plus présente pendant au moins 2 ans après la perfusion ou jusqu'à ce que 2 tests consécutifs de cytométrie en flux ne montrent plus de cellules CAR-T (selon la date la plus tardive). Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser un préservatif lors des contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant au moins 2 ans après la perfusion de GC012F, même après une vasectomie réussie ;
• 5. L'accès veineux requis pour le prélèvement peut être établi, et il n'y a pas de contre-indications au prélèvement de leucocytes ;

• 6. Les résultats des tests de laboratoire au dépistage doivent répondre aux critères suivants :

  • Fonction des organes et de la moelle osseuse :
  • a) Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 10^9/L (aucun facteur de croissance n'est administré en soins de soutien dans les 7 jours précédant le test) ;
  • b) Numération absolue des lymphocytes ≥ 1,0 × 10^9/L ;
  • c) Hémoglobine ≥ 80 g/L (aucune transfusion de globules rouges n'est administrée dans les 7 jours précédant le test) ;
  • d) Numération plaquettaire ≥ 50 × 10^9/L (aucune transfusion sanguine n'est administrée dans les 7 jours précédant le test) ;
  • e) IgG sérique ≥ 500 mg/dL ;
  • f) Temps de céphaline activé ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN ;

  • g) Fonction rénale, hépatique, cardiopulmonaire adéquate (définie ci-dessous) :

    • i. Alanine aminotransférase sérique et aspartate aminotransférase ≤ 3 × LSN ;
    • ii. Bilirubine totale < 2 × LSN (bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert) ;
    • iii. Créatinine ≤ 2 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) ;
    • iv. Sujets avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % (réalisée dans les 8 semaines précédant l'aphérèse) diagnostiquée par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie à acquisition multigates et aucune preuve d'épanchement péricardique déterminée par ECHO et aucun résultat électrocardiographique cliniquement significatif ;
    • v. Saturation en oxygène de base > 92 % dans des conditions d'air ambiant ;
    • vi. Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Diagnostic confirmé de SEP basé sur les critères diagnostiques de McDonald 2017 et diagnostic de SEP récurrente ou progressive basé sur les critères phénotypiques de Lublin 2013 pour la sclérose en plaques ;

  • Sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) :
  • a) patients atteints de SEP-RR ayant échoué à ≥ 1 traitement modificateur de la maladie (TMM) hautement efficace (fingolimod, siponimod, ozanimod et thérapie par anticorps monoclonal anti-cluster de différenciation [CD] 20 des leucocytes, etc.) (défini comme au moins 12 mois d'utilisation continue).
  • b) Au moins 2 rechutes cliniques au cours des 2 dernières années, ou 1 rechute clinique au cours des 2 dernières années avec ≥ 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à l'IRM, ou ≥ 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à l'IRM au cours des 6 derniers mois ; c) ≥ 2 lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale en pondération T1 au dépistage.
  • Sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) :
  • a) patients atteints de SEP primaire progressive ayant échoué à un TMM hautement efficace et dont l'activité de la maladie s'est récemment aggravée (c'est-à-dire dans l'année) (score de progression de la maladie EDSS ≥ 0,5) ;
  • b) aucune lésion rehaussée par le gadolinium sur l'IRM cérébrale au dépistage.
  • Sclérose en plaques secondaire progressive (SEP-SP) :
  • a) patients atteints de SEP secondaire progressive ayant échoué à un TMM hautement efficace et dont l'activité de la maladie s'est récemment aggravée (c'est-à-dire dans l'année) (score de progression de la maladie EDSS ≥ 0,5) ;
  • b) aucune lésion rehaussée par le gadolinium sur l'IRM cérébrale au dépistage.
• 8. Score EDSS ≥ 2,0 et ≤ 6,5 ;
• 9. Antécédents documentés ou confirmation au dépistage de la présence de bandes oligoclonales ou d'un index IgG élevé dans le LCR.

Critères d'exclusion :

• 1. Avoir reçu tout traitement médicamenteux expérimental dans les 3 mois précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies (selon la période la plus longue) ;
• 2. Infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée et/ou nécessitant une hospitalisation ou un traitement antimicrobien intraveineux dans les 4 semaines précédant le dépistage. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes simples sont autorisées si elles répondent au traitement en cours ;
• 3. Tuberculose active ou tuberculose latente qui n'a pas été traitée de manière appropriée avant le dépistage ;
• 4. Antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie sévère ;
• 5. Immunodéficience primaire ;
• 6. Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative ;
• 7. Antécédents de maladies respiratoires graves ou maladies respiratoires graves actuelles, y compris asthme modéré ou sévère ou supérieur, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire ;
• 8. Antécédents de maladie respiratoire sévère ou maladie respiratoire sévère actuelle ;
• 9. Cirrhose actuelle ou antécédents ;
• 10. Antécédents de maladie de Crohn, de polyarthrite rhumatoïde, de lupus érythémateux disséminé au cours des 2 dernières années, et nécessité d'une utilisation continue d'immunosuppresseurs systémiques/médicaments modificateurs de la maladie systémiques ;
• 11. Toute tumeur maligne active ou antécédents de tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage. Les exceptions suivantes s'appliquent : tumeurs à un stade précoce ayant subi un traitement radical (carcinome in situ ou tumeurs de stade I, mélanome primaire non ulcéré avec une profondeur < 1 mm et sans atteinte ganglionnaire), carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ de la thyroïde ou cancer de la thyroïde à un stade précoce ayant subi un traitement radical, carcinome in situ du col de l'utérus ou cancer du sein in situ ayant subi un traitement potentiellement radical ;
• 12. Ceux qui présentent des symptômes de saignement cliniquement significatifs ou un diathèse hémorragique définie dans les 6 mois précédant le dépistage ;
• 13. Événements thrombotiques artériels ou veineux tels que troubles cérébrovasculaires (y compris hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, etc.), thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage ;
• 14. Troubles hématologiques : Antécédents de cytopénie compatible avec un syndrome myélodysplasique ; antécédents d'anémie falciforme ou d'autres hémoglobinopathies ;

• 15. Affections médicales sous-jacentes graves, telles que :

  1. Preuve clinique significative de démence ou de changements de l'état mental ;
  2. Antécédents de tout autre trouble du système nerveux central (SNC) ou maladies neurodégénératives, telles qu'épilepsie, crise, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson et psychose ;
  3. Troubles mentaux ou conditions psychosociales qui exposent les patients à un risque inacceptable.

• 16. Résultats positifs à l'un des tests suivants :

  1. Positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
  2. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ; ou positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) avec l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B au-dessus de la limite inférieure de détection du test ;
  3. Positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) avec l'acide ribonucléique (ARN) du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection du test ;
  4. Positif pour les anticorps contre les virus lymphotropes T humains de types I et II ;
  5. Positif pour l'anticorps de la syphilis. Comme l'immunosuppression incluse dans cette étude peut présenter un risque inacceptable, sont exclus ceux avec une infection VIH active, une hépatite B (positif pour l'AgHBs) ou une infection par le VHC (positif pour les anticorps anti-VHC). Les sujets sont autorisés à avoir des antécédents d'hépatite B ou C, à condition que la charge virale soit démontrée comme étant inférieure à la limite de détection par réaction en chaîne par polymérase quantitative et/ou test d'acide nucléique. Les anticorps de surface de l'hépatite B produits suite à la vaccination contre l'hépatite B ne sont pas considérés comme une preuve d'infection antérieure.
• 17. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ;
• 18. Réception d'un médicament expérimental différent dans un essai clinique dans les 4 semaines précédant l'aphérèse, ou l'intervalle de temps entre la dernière dose du médicament expérimental dans l'essai clinique précédent et la date de signature du formulaire de consentement éclairé (FCI) est encore dans les 5 demi-vies de ce médicament (selon la période la plus longue) ;
• 19. Splénectomie dans les 12 mois précédant la signature du FCI ;
• 20. Thérapie antérieure ciblant CD19 et/ou BCMA, ou thérapie par produit CAR T contre toute cible ;
• 21. Réception de rituximab dans les 6 mois ou d'ofatumumab dans les 4 mois précédant l'aphérèse ;
• 22. Patients traités avec du siponimod et de l'ozanimod dans le mois précédant l'aphérèse ;
• 23. Patients traités avec du fingolimod dans les 6 semaines précédant l'aphérèse ;
• 24. Patients traités avec de la tériflunomide dans les 3 mois précédant l'aphérèse ;
• 25. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la signature du FCI ou chirurgie planifiée pendant l'étude (sauf pour les sujets programmés pour une chirurgie sous anesthésie locale, à condition que la chirurgie ne soit pas effectuée dans les 2 semaines suivant la perfusion) ;
• 26. Antécédents de transplantation d'organe ;
• 27. Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques autologues ou radiothérapie systémique des tissus lymphoïdes ;
• 28. Femmes enceintes ou femmes allaitantes qui n'acceptent pas d'arrêter l'allaitement, hommes et femmes ayant un projet de naissance pendant cette étude ou dans les 2 ans suivant la réception du traitement de l'étude ;
• 29. Diagnostic confirmé de maladie monophasique, syndrome radiologiquement isolé, syndrome cliniquement isolé et sclérose isolée progressive basé sur les critères de McDonald 2017 ;
• 30. Antécédents de trouble du spectre de la neuromyélite optique ou de maladie liée aux anticorps anti-glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline, ou maladies neurologiques suspectées de SEP au dépistage ;
• 31. Antécédents de tumeurs du SNC ou de la moelle épinière, lésions métaboliques ou infectieuses de la moelle épinière, maladies progressives héréditaires du SNC, sarcoïdose ou maladies neurologiques progressives non liées à la SEP qui interfèrent avec les évaluations de l'étude ;
• 32. Troubles du SNC, tels qu'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, lésions médullaires antérieures ou actuelles, maladies cérébelleuses non liées à la SEP, ou autres maladies jugées par l'investigateur comme pouvant potentiellement interférer avec l'évaluation de la neurotoxicité ;
• 33. Antécédents de crises, même si les crises ont été bien contrôlées avec des médicaments antiépileptiques ;
• 34. Lésions ou symptômes de la SEP susceptibles d'augmenter le risque de neurotoxicité, y compris mais sans s'y limiter les lésions de type tumoral (≥ 3 cm de diamètre dans les 5 ans précédant le dépistage) ou niveau de conscience abaissé, et/ou présence de changements pathologiques concomitants actifs et cliniquement significatifs du SNC autres que la SEP, qui peuvent affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou compliquer l'identification ou l'évaluation de la neurotoxicité ;

• 35. Toute contre-indication à la ponction lombaire (PL), y compris mais sans s'y limiter :

  1. Anomalies structurelles connues ou suspectées des vertèbres lombaires qui, selon l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la réalisation de la PL ou augmenter le risque de la procédure pour le sujet ;
  2. Risque de saignement accru ou incontrôlable, y compris mais sans s'y limiter les anomalies vasculaires ou tumeurs au site de la PL ou autour, troubles de la cascade de coagulation, fonction plaquettaire anormale ou numération plaquettaire anormale ;
  3. Les sujets prenant un anticoagulant (par exemple, warfarine) ou un agent antiplaquettaire (l'aspirine à faible dose [100 mg/jour ou moins] est autorisée) ne répondent pas aux critères d'inclusion, sauf si l'investigateur estime qu'il est sans danger pour le patient d'interrompre temporairement l'anticoagulant ou le traitement antiplaquettaire pour la PL ;
• 36. Sujets qui ne sont pas disposés ou incapables de subir une IRM selon les exigences du protocole, tels que ceux qui ne peuvent pas subir d'IRM en raison de claustrophobie, ou ceux avec des contre-indications claires à l'IRM (par exemple, implants métalliques, corps étrangers métalliques dans le corps, stimulateurs cardiaques, défibrillateurs, etc.) ;
• 37. Initiation de tout TMM (sauf pour les thérapies de pont autorisées par le protocole, telles que les hormones à faible dose) entre la fin de l'aphérèse et le début de la lymphodéplétion ;
• 38. Circonstances qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent entraver la pleine participation du sujet à l'étude ou brouiller les résultats de l'étude, ou rendre la participation à cette étude contraire aux intérêts du sujet.