Dies ist eine Open-Label-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von GC012F bei Patienten mit Multipler Sklerose

Einschlusskriterien:

• 1. Die Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter unterzeichnen freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung und sind bereit und in der Lage, die Verfahren dieser Studie einzuhalten;
• 2. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF, unabhängig vom Geschlecht;

• 3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen (Frauen, bei denen eine Hysterektomie durchgeführt wurde oder die seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als potenziell gebärfähig):

  • a) Bei der Screening-Untersuchung ist das Ergebnis des Serum-β-humanen Choriongonadotropin-Schwangerschaftstests negativ;
  • b) Einverstanden sind, während der Studienteilnahme und bis mindestens 2 Jahre nach der GC012F-Injektionsinfusion oder bis 2 aufeinanderfolgende Durchflusszytometrie-Tests keine CAR-T-Zellen mehr anzeigen (je nachdem, was später eintritt), nicht zu stillen;
• 4. Männliche Probanden mit Sexualpartnern und weibliche Probanden mit potenziellem Gebärfähigkeitspotenzial erklären sich damit einverstanden, von der Screening-Untersuchung bis dahin hochwirksame Verhütungsmethoden (z.B.: Antibabypille, Intrauterinpessar oder Kondome) zu verwenden, bis die GC012F-Injektion mindestens 2 Jahre nach der Infusion nicht mehr nachweisbar ist oder bis 2 aufeinanderfolgende Durchflusszytometrie-Tests keine CAR-T-Zellen mehr anzeigen (je nachdem, was später eintritt). Männliche Probanden müssen sich einverstanden erklären, während des Geschlechtsverkehrs mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter mindestens 2 Jahre nach der GC012F-Injektionsinfusion ein Kondom zu verwenden, auch nach einer erfolgreichen Vasektomie;
• 5. Der für die Entnahme erforderliche venöse Zugang kann hergestellt werden, und es bestehen keine Kontraindikationen für die Leukozytenentnahme;

• 6. Die Laborergebnisse bei der Screening-Untersuchung müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • Organ- und Knochenmarkfunktion:
  • a) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10^9/L (innerhalb von 7 Tagen vor dem Test wird kein Wachstumsfaktor zur unterstützenden Behandlung verabreicht);
  • b) Absolute Lymphozytenzahl ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hämoglobin ≥ 80 g/L (innerhalb von 7 Tagen vor dem Test erfolgt keine Erythrozyten-Transfusion);
  • d) Thrombozytenzahl ≥ 50×10^9/L (innerhalb von 7 Tagen vor dem Test erfolgt keine Bluttransfusion);
  • e) Serum-IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN), Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Ausreichende Nieren-, Leber-, Herz-Lungen-Funktion (wie unten definiert):

    • i. Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 3 × ULN;
    • ii. Gesamtbilirubin < 2 × ULN (direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN für Probanden mit Gilbert-Syndrom);
    • iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel);
    • iv. Probanden mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 45% (durchgeführt innerhalb von 8 Wochen vor der Apherese) diagnostiziert durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated-Acquisition-Scan und ohne Hinweise auf Perikarderguss laut ECHO und ohne klinisch signifikante elektrokardiographische Befunde;
    • v. Basale Sauerstoffsättigung > 92% unter Raumluftbedingungen;
    • vi. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Bestätigte Diagnose von MS basierend auf den McDonald-Diagnosekriterien von 2017 und Diagnose von schubförmiger oder progredienter MS basierend auf den Lublin-Phänotyp-Kriterien für Multiple Sklerose von 2013;

  • Schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS):
  • a) Patienten mit RRMS, bei denen ≥ 1 hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapie (DMT) (Fingolimod, Siponimod, Ozanimod und anti-Leukozyten-Cluster-of-Differentiation [CD] 20 monoklonale Antikörpertherapie usw.) versagt hat (definiert als mindestens 12 Monate kontinuierlicher Anwendung).
  • b) Mindestens 2 klinische Schübe in den letzten 2 Jahren, oder 1 klinischer Schub in den letzten 2 Jahren mit ≥ 1 neuen Gd-anreichernden Läsion im MRT, oder ≥ 1 neue Gd-anreichernde Läsion im MRT innerhalb der letzten 6 Monate; c) ≥ 2 Gd-anreichernde Läsionen im T1-gewichteten Hirn-MRT bei der Screening-Untersuchung.
  • Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS):
  • a) Patienten mit primär progredienter MS, bei denen hochwirksame DMT versagt hat und deren Krankheitsaktivität sich kürzlich (d.h. innerhalb von 1 Jahr) verschlechtert hat (EDSS-Krankheitsprogressionswert ≥ 0,5);
  • b) keine Gd-anreichernden Läsionen im Hirn-MRT bei der Screening-Untersuchung.
  • Sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS):
  • a) Patienten mit sekundär progredienter MS, bei denen hochwirksame DMT versagt hat und deren Krankheitsaktivität sich kürzlich (d.h. innerhalb von 1 Jahr) verschlechtert hat (EDSS-Krankheitsprogressionswert ≥ 0,5);
  • b) keine Gd-anreichernden Läsionen im Hirn-MRT bei der Screening-Untersuchung.
• 8. EDSS-Wert ≥ 2,0 und ≤ 6,5;
• 9. Dokumentierte Vorgeschichte oder Bestätigung bei der Screening-Untersuchung des Vorhandenseins von oligoklonalen Banden oder eines erhöhten IgG-Index im Liquor.

Ausschlusskriterien:

• 1. Innerhalb von 3 Monaten vor der Screening-Untersuchung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) eine Behandlung mit einem Prüfpräparat erhalten haben;
• 2. Nicht kontrollierte und/oder eine Krankenhauseinweisung oder intravenöse antimikrobielle Therapie erfordernde Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Screening-Untersuchung. Unkomplizierte Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind erlaubt, wenn sie auf die aktuelle Therapie ansprechen;
• 3. Aktive Tuberkulose oder latente Tuberkulose, die vor der Screening-Untersuchung nicht angemessen behandelt wurde;
• 4. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit oder Allergie;
• 5. Primärer Immundefekt;
• 6. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung;
• 7. Vorgeschichte schwerer Atemwegserkrankungen oder aktuelle schwere Atemwegserkrankungen, einschließlich mittelschwerem oder schwerem oder höhergradigem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenfibrose;
• 8. Vorgeschichte schwerer Atemwegserkrankungen oder aktuelle schwere Atemwegserkrankungen;
• 9. Aktuelle oder Vorgeschichte von Zirrhose;
• 10. Vorgeschichte von Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes innerhalb der letzten 2 Jahre und die Notwendigkeit der kontinuierlichen Anwendung von systemischen Immunsuppressiva/systemischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten;
• 11. Jede aktive Malignität oder Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der Screening-Untersuchung. Folgende Ausnahmen gelten: Frühstadium-Tumoren, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden (Carcinoma in situ oder Stadium-I-Tumoren, nicht-ulzeratives primäres Melanom mit einer Tiefe < 1 mm und ohne Lymphknotenbeteiligung), Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Schilddrüsenkarzinom in situ oder frühes Schilddrüsenkarzinom, das einer radikalen Behandlung unterzogen wurde, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ, der einer potenziell radikalen Behandlung unterzogen wurde;
• 12. Personen, die innerhalb von 6 Monaten vor der Screening-Untersuchung klinisch signifikante Blutungsymptome oder eine eindeutige hämorrhagische Diathese aufwiesen;
• 13. Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Störungen (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt usw.), tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Screening-Untersuchung;
• 14. Hämatologische Störungen: Vorgeschichte von Zytopenie, die mit einem myelodysplastischen Syndrom vereinbar ist; Vorgeschichte von Sichelzellenanämie oder anderen Hämoglobinopathien;

• 15. Schwere zugrundeliegende medizinische Zustände, wie:

  1. Signifikante klinische Hinweise auf Demenz oder Veränderungen des Geisteszustands;
  2. Vorgeschichte jeglicher anderer Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder neurodegenerativer Erkrankungen, wie Epilepsie, Krampfanfall, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit und Psychose;
  3. Psychische Störungen oder psychosoziale Zustände, die Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzen.

• 16. Positive Ergebnisse bei einem der folgenden Tests:

  1. Positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV);
  2. Positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); oder positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA) über der unteren Nachweisgrenze des Assays;
  3. Positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit HCV-Ribonukleinsäure (RNA) über der unteren Nachweisgrenze des Assays;
  4. Positiv auf Antikörper gegen humane T-Zell-lymphotrope Viren Typ I und II;
  5. Positiv auf Syphilis-Antikörper. Da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellen kann, sind Personen mit aktiver HIV-Infektion, Hepatitis B (positiv auf HBsAg) oder HCV-Infektion (positiv auf Anti-HCV-Antikörper) ausgeschlossen. Probanden mit einer früheren Vorgeschichte von Hepatitis B oder C sind zugelassen, sofern gezeigt wird, dass die Viruslast durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion und/oder Nukleinsäuretest unter der Nachweisgrenze liegt. Hepatitis-B-Oberflächenantikörper, die nach Hepatitis-B-Impfung gebildet werden, gelten nicht als Nachweis einer früheren Infektion.
• 17. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese;
• 18. Erhalt eines anderen Prüfpräparats in einer klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese, oder das Zeitintervall von der letzten Dosis des Prüfpräparats in der vorherigen Arzneimittel-Studie bis zum Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) liegt noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels (je nachdem, was länger ist);
• 19. Splenektomie innerhalb von 12 Monaten vor der Unterzeichnung der ICF;
• 20. Vorherige Therapie gegen CD19 und/oder BCMA oder CAR-T-Produkttherapie gegen ein beliebiges Ziel;
• 21. Erhalt von Rituximab innerhalb von 6 Monaten oder Ofatumumab innerhalb von 4 Monaten vor der Apherese;
• 22. Patienten, die mit Siponimod und Ozanimod innerhalb von 1 Monat vor der Apherese behandelt wurden;
• 23. Patienten, die mit Fingolimod innerhalb von 6 Wochen vor der Apherese behandelt wurden;
• 24. Patienten, die mit Teriflunomid innerhalb von 3 Monaten vor der Apherese behandelt wurden;
• 25. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor der Unterzeichnung der ICF oder geplante Operation während der Studie (außer für Probanden, bei denen eine Operation unter Lokalanästhesie geplant ist, vorausgesetzt, die Operation wird nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion durchgeführt);
• 26. Frühere Vorgeschichte von Organtransplantation;
• 27. Frühere autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation oder systemische Lymphgewebsbestrahlung;
• 28. Schwangere Frauen oder stillende Frauen, die nicht einverstanden sind, das Stillen aufzugeben, Männer und Frauen, die während dieser Studie oder innerhalb von 2 Jahren nach Erhalt der Studienbehandlung einen Kinderwunsch haben;
• 29. Bestätigte Diagnose von monophasischer Erkrankung, radiologisch isoliertem Syndrom, klinisch isoliertem Syndrom und progressiver isolierter Sklerose basierend auf den McDonald-Kriterien von 2017;
• 30. Vorgeschichte von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung oder Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierten Erkrankung oder bei der Screening-Untersuchung vermutete neurologische Erkrankungen von MS;
• 31. Vorgeschichte von ZNS- oder Rückenmarktumoren, metabolischen oder infektiösen Rückenmarksläsionen, hereditären progressiven ZNS-Erkrankungen, Sarkoidose oder nicht-MS-progressiven neurologischen Erkrankungen, die die Studienbewertungen beeinträchtigen;
• 32. ZNS-Erkrankungen, wie zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, frühere oder aktuelle Rückenmarksläsionen, Kleinhirnerkrankungen, die nicht mit MS zusammenhängen, oder andere Erkrankungen, die vom Prüfarzt als potenziell störend für die Neurotoxizitätsbewertung eingestuft werden;
• 33. Vorgeschichte von Krampfanfällen, auch wenn Krampfanfälle mit Antiepileptika gut kontrolliert wurden;
• 34. MS-Läsionen oder Symptome, die das Risiko für Neurotoxizität erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf tumorähnliche Läsionen (≥ 3 cm Durchmesser innerhalb von 5 Jahren vor der Screening-Untersuchung) oder Bewusstseinsstörungen und/oder das Vorhandensein von aktiven, klinisch signifikanten begleitenden ZNS-Pathologien außer MS, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder die Identifizierung oder Bewertung von Neurotoxizität erschweren können;

• 35. Jegliche Kontraindikationen für eine Lumbalpunktion (LP), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Bekannte oder vermutete strukturelle Anomalien der Lendenwirbelsäule, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der LP beeinträchtigen oder das Risiko des Eingriffs für den Probanden erhöhen könnten;
  2. Risiko für erhöhte oder unkontrollierbare Blutungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gefäßanomalien oder Tumore an oder um die LP-Stelle, Gerinnungskaskadenstörungen, abnorme Thrombozytenfunktion oder abnorme Thrombozytenzahlen;
  3. Probanden, die ein Antikoagulans (z.B. Warfarin) oder ein Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen (niedrig dosiertes Aspirin [100 mg/Tag oder weniger] ist erlaubt), erfüllen die Einschlusskriterien nicht, es sei denn, der Prüfarzt hält es für sicher, dass der Patient das Antikoagulans oder die Thrombozytenaggregationshemmung für die LP vorübergehend absetzt;
• 36. Probanden, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich gemäß den Protokollanforderungen einem MRT zu unterziehen, wie z.B. Personen, die aufgrund von Klaustrophobie kein MRT durchführen lassen können, oder Personen mit eindeutigen Kontraindikationen für MRT (z.B. Metallimplantate, Metallfremdkörper im Körper, Herzschrittmacher, Defibrillatoren usw.);
• 37. Beginn einer jeglichen DMT (außer protokoll-erlaubter Bridging-Therapien, wie niedrig dosierte Hormone) zwischen Abschluss der Apherese und Beginn der Lymphodepletion;
• 38. Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes die vollständige Teilnahme des Probanden an der Studie behindern oder die Studienergebnisse verwirren könnten oder die Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse des Probanden erscheinen lassen.