Dette er en åpen studie for å vurdere sikkerheten og effekten av GC012F hos pasienter med multippel sklerose

Inklusjonskriterier:

• 1.Studiedeltakere eller deres juridiske representanter signerer frivillig et skriftlig informert samtykke og er villige og i stand til å følge prosedyrene i denne studien;
• 2.Alder 18 til 75 år (inklusive) ved signering av ICF, uavhengig av kjønn;

• 3.Kvinner i fruktbar alder må (kvinner som har gjennomgått hysterektomi eller har vært postmenopausale i minst 2 år regnes ikke som i fruktbar alder):

  • a) Ved screening er resultatet av serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) svangerskapstest negativ;
  • b) Samtykker til å avstå fra amming under hele studiedeltakelsen og inntil minst 2 år etter GC012F-infusjon, eller til 2 påfølgende flowcytometritester viser ingen CAR-T-celler (det som inntreffer sist);
• 4. Mannlige deltakere med seksuelle partnere og kvinnelige deltakere i fruktbar alder samtykker i å bruke svært effektive prevensjonsmidler (f.eks.: p-piller, spiral eller kondom) fra screening og til GC012F-infusjon ikke lenger er til stede i minst 2 år etter infusjon, eller til 2 påfølgende flowcytometritester viser ingen CAR-T-celler (det som inntreffer sist). Mannlige deltakere må samtykke i å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller kvinne i fruktbar alder i minst 2 år etter GC012F-infusjon, selv etter vellykket vasektomi;
• 5. Den veneøse tilgangen som kreves for innsamling kan etableres, og det er ingen kontraindikasjoner for leukocytinnsamling;

• 6.Laboratorieresultatene ved screening må oppfylle følgende kriterier:

  • Organs og beinmargsfunksjon:
  • a) Absolutt neutrofilantall ≥ 1,0 × 10^9/L (ingen vekstfaktor gis for støttebehandling innen 7 dager før testing);
  • b) Absolutt lymfocyttantall ≥ 1,0 × 10^9/L;
  • c) Hemoglobin ≥ 80 g/L (ingen røde blodcelle-transfusjon gis innen 7 dager før testing);
  • d) Trombocyttantall ≥ 50 × 10^9/L (ingen blodtransfusjon gis innen 7 dager før testing);
  • e) Serum-IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktivert partielt tromboplastintid ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Tilstrekkelig nyre-, lever-, hjerte-lungefunksjon (som definert nedenfor):

    • i. Serum alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3 × ULN;
    • ii. Totalt bilirubin < 2 × ULN (direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN for deltakere med Gilberts syndrom);
    • iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininklering ≥ 60 mL/min (estimert i henhold til Cockcroft-Gault-formelen);
    • iv. Deltakere med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 45% (utført innen 8 uker før apherese) som diagnostisert ved ekkokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition-skanning og ingen tegn til perikardial effusjon som bestemt ved ECHO og ingen klinisk signifikante elektrokardiografiske funn;
    • v. Baseline oksygenmetning > 92% under inneluftsforhold;
    • vi. Estimert glomerulær filtreringsrate ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Bekreftet diagnose av MS basert på 2017 McDonald diagnostiske kriterier og diagnose av tilbakefallende eller progressiv MS basert på 2013 Lublin fenotypekriterier for multippel sklerose;

  • Relapserende-remitterende multippel sklerose (RRMS):
  • a) pasienter med RRMS som har mislyktes med ≥ 1 svært effektiv sykdomsmodifiserende behandling (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod og anti-leukocyt cluster of differentiation [CD] 20 monoklonalt antistoffbehandling, etc.) (definert som minst 12 måneders kontinuerlig bruk).
  • b) Minst 2 kliniske tilbakefall de siste 2 årene, eller 1 klinisk tilbakefall de siste 2 årene med ≥ 1 ny Gd-forsterkende lesjon på MRI, eller ≥ 1 ny Gd-forsterkende lesjon på MRI innen de siste 6 månedene; c) ≥ 2 Gd-forsterkende lesjoner på T1-vektet hjerne-MRI ved screening.
  • Primær progressiv multippel sklerose (PPMS):
  • a) pasienter med primær progressiv MS som har mislyktes med svært effektiv DMT og hvis sykdomsaktivitet har forverret seg nylig (dvs. innen 1 år) (EDSS sykdomsprogressjonsscore ≥ 0,5);
  • b) ingen Gd-forsterkende lesjoner på hjerne-MRI ved screening.
  • Sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS):
  • a) pasienter med sekundær progressiv MS som har mislyktes med svært effektiv DMT og hvis sykdomsaktivitet har forverret seg nylig (dvs. innen 1 år) (EDSS sykdomsprogressjonsscore ≥ 0,5);
  • b) ingen Gd-forsterkende lesjoner på hjerne-MRI ved screening.
• 8.EDSS-score ≥ 2,0 og ≤ 6,5;
• 9.Dokumentert historie eller bekreftelse ved screening av tilstedeværelse av oligoklonale band eller forhøyet IgG-indeks i CSF.

Eksklusjonskriterier:

• 1.Har mottatt enhver undersøkelsesmedisinbehandling innen 3 måneder før screening eller innen 5 halveringstider (det som er lengst);
• 2.Sopp-, bakteriell, viral eller annen infeksjon som ikke er kontrollert og/eller krever innleggelse eller intravenøs antimikrobiell behandling innen 4 uker før screening. Ukomplisert urinveisinfeksjon og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt hvis det responderer på nåværende behandling;
• 3.Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose som ikke har blitt behandlet passende før screening;
• 4.Historie med alvorlig overfølsomhet eller allergi;
• 5.Primær immunsvikt;
• 6.Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom;
• 7.Historie med alvorlige luftveissykdommer eller nåværende alvorlige luftveissykdommer, inkludert moderat eller alvorlig eller høyere astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom eller lungfibrose;
• 8.Historie med alvorlig luftveissykdom eller nåværende alvorlig luftveissykdom;
• 9.Nåværende eller historie med levercirrhose;
• 10.Historie med Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus innen de siste 2 årene, og behov for kontinuerlig bruk av systemiske immunsuppressiva/systemiske sykdomsmodifiserende legemidler;
• 11.Enhver aktiv malignitet eller historie med malignitet innen 5 år før screening. Følgende er unntak: tidligstadietumorer som har gjennomgått radikal behandling (carcinoma in situ eller stadium I-tumorer, ikke-ulserativ primær melanom med dybde < 1 mm og ingen lymfeknutepåvirkning), basalcellekarcinom i huden, spinocellulært karcinom i huden, skjoldbruskkjertel carcinoma in situ eller tidligstadie skjoldbruskkjertelkreft som har gjennomgått radikal behandling, livmorhals carcinoma in situ, eller brystkreft in situ som har gjennomgått potensiell radikal behandling;
• 12.De som har klinisk signifikante blødningssymptomer eller definitiv hemoragisk diatese innen 6 måneder før screening;
• 13.Arterielle eller venøse trombotiske hendelser som cerebrovaskulære forstyrrelser (inkludert cerebral blødning, cerebral infarkt, etc), dyp venetrombose, og/eller lungeemboli innen 6 måneder før screening;
• 14.Hematologiske lidelser: Historie med cytopeni konsistent med myelodysplastisk syndrom; historie med sigdcelleanemi eller andre hemoglobinopatier;

• 15.Alvorlige underliggende medisinske tilstander, slik som:

  1. Signifikant klinisk bevis for demens eller mental statusendring;
  2. Historie med enhver annen sentralnervesystem (CNS) forstyrrelse eller nevrodegenerativ sykdom, som epilepsi, anfall, paralyse, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom og psykose;
  3. Psykiske lidelser eller psykososiale forhold som plasserer pasienter ved uakseptabel risiko.

• 16.Positive resultater i noen av følgende tester:

  1. Positiv for human immunsviktvirus (HIV) antistoff;
  2. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre (DNA) over nedre deteksjonsgrense for analysen;
  3. Positiv for hepatitt C virus (HCV) antistoff med HCV ribonukleinsyre (RNA) over nedre deteksjonsgrense for analysen;
  4. Positiv for antistoffer mot human T-celle lymfotrop virus type I og II;
  5. Positiv for syfilis antistoff. Siden immunsuppresjon inkludert i denne studien kan utgjøre en uakseptabel risiko, er de med aktiv HIV-infeksjon, hepatitt B (positiv for HBsAg), eller HCV-infeksjon (positiv for anti-HCV antistoffer) ekskludert. Deltakere kan ha tidligere historie med hepatitt B eller C, forutsatt at virusmengde vises å være under deteksjonsgrensen ved kvantitativ polymerase chain reaction og/eller nukleinsyretesting. Hepatitt B overflateantistoffer produsert etter hepatitt B vaksinasjon regnes ikke som bevis for tidligere infeksjon.
• 17.Administrering av levende attenuert vaksine innen 4 uker før apherese;
• 18.Mottak av en annen undersøkelsesmedisin i en klinisk studie innen 4 uker før apherese, eller tidsintervallet fra siste dose av undersøkelsesmedisinen i forrige legemiddelstudie til informert samtykke (ICF) signeringsdato fortsatt er innen 5 halveringstider av det legemidlet (det som er lengst);
• 19.Splenektomi innen 12 måneder før signering av ICF;
• 20.Tidligere behandling rettet mot CD19 og/eller BCMA, eller CAR T-produktbehandling mot ethvert mål;
• 21.Mottak av rituximab innen 6 måneder eller ofatumumab innen 4 måneder før apherese;
• 22.Pasienter behandlet med siponimod og ozanimod innen 1 måned før apherese;
• 23.Pasienter behandlet med fingolimod innen 6 uker før apherese;
• 24.Pasienter behandlet med teriflunomid innen 3 måneder før apherese;
• 25.Stor kirurgi innen 8 uker før signering av ICF eller planlagt kirurgi under studien (unntatt for deltakere planlagt for kirurgi under lokalbedøvelse, forutsatt at kirurgien ikke vil bli utført innen 2 uker etter infusjon);
• 26.Tidligere historie med organtransplantasjon;
• 27.Tidligere autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller systemisk lymfoidvev stråleterapi;
• 28. Gravide kvinner eller ammende kvinner som ikke samtykker i å gi opp amming, menn og kvinner som har en fødselsplan under denne studien eller innen 2 år etter å ha mottatt studiebehandling;
• 29.Bekreftet diagnose av monofasisk sykdom, radiologisk isolert syndrom, klinisk isolert syndrom og progressiv isolert sklerose basert på 2017 McDonald kriterier;
• 30.Historie med neuromyelitis optica spektrumforstyrrelse eller myelin oligodendrocyte glycoprotein antistoff-relatert sykdom, eller nevrologiske sykdommer mistenkt for MS ved screening;
• 31.Historie med CNS eller ryggmargstumorer, metabolske eller infektiøse ryggmargslidelser, arvelige progressive CNS-sykdommer, sarkoidose, eller ikke-MS progressive nevrologiske sykdommer som forstyrrer studievurderinger;
• 32.CNS-forstyrrelser, som cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, tidligere eller nåværende ryggmargslidelser, cerebellum sykdommer ubeslektet med MS, eller andre sykdommer ansett av forskeren å potensielt forstyrre nevrotoksisitetsvurdering;
• 33.Historie med anfall, selv om anfall har vært godt kontrollert med antiepileptiske legemidler;
• 34.MS-lesjoner eller symptomer som har potensiale til å øke risikoen for nevrotoksisitet, inkludert men ikke begrenset til tumor-lignende lesjoner (≥ 3 cm i diameter innen 5 år før screening) eller redusert bevissthetsnivå, og/eller tilstedeværelse av aktiv, klinisk signifikant samtidig CNS-patologiske forandringer annet enn MS, som kan påvirke tolkning av studieresultater eller komplisere identifikasjon eller vurdering av nevrotoksisitet;

• 35.Enhver kontraindikasjon for lumbalpunksjon (LP), inkludert men ikke begrenset til:

  1. Kjente eller mistenkte strukturelle abnormaliteter i lumbalvirvel som, etter forskerens mening, kan forstyrre utførelsen av LP eller øke risikoen for prosedyren for deltakeren;
  2. Risiko for økt eller ukontrollerbar blødning, inkludert men ikke begrenset til vaskulære abnormaliteter eller tumorer ved eller rundt LP-stedet, koagulasjonskaskadeforstyrrelser, abnorm plateletfunksjon, eller abnorme plateletantall;
  3. Deltakere som tar et antikoagulant (f.eks. warfarin) eller et antiplatelet middel (lav dose aspirin [100 mg/dag eller mindre] er tillatt) oppfyller ikke inklusjonskriteriene med mindre forskeren anser det trygt for pasienten å midlertidig avbryte antikoagulant eller antiplatelet behandling for LP;
• 36.Deltakere som er uvillige eller ute av stand til å gjennomgå MRI i henhold til protokollkrav, som de som ikke kan gjennomgå MRI på grunn av klaustrofobi, eller de med klare kontraindikasjoner for MRI (f.eks. metallimplantater, metallfremmedlegemer i kroppen, hjertepacemakere, defibrillatorer, etc.);
• 37.Start av enhver DMT (unntatt for protokoll-tillatte overgangsbehandlinger, som lav dose hormoner) mellom fullføring av apherese og start av lymfodepletering;
• 38.Omstendigheter som, etter forskerens skjønn, kan hindre deltakerens fulle deltakelse i studien eller forvirre studieresultatene, eller gjøre deltakelse i denne studien ikke i deltakerens beste interesse.