Dette er en åben-label undersøgelse til at vurdere sikkerheden og effektiviteten af GC012F hos patienter med multipel sklerose

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagere eller deres juridiske repræsentanter underskriver frivilligt en skriftlig informeret samtykkeerklæring og er villige og i stand til at overholde proceduren i denne undersøgelse;
• 2. Alder 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af ICF, uanset køn;

• 3. Kvinder i den fødedygtige alder skal (kvinder, der har fået fjernet livmoderen eller har været i overgangsalderen i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder):

  • a) Ved screening er resultatet af serum β-human choriongonadotropin graviditetstest negativ;
  • b) Gå med til at undlade amning under hele deltagelsesperioden i undersøgelsen indtil mindst 2 år efter GC012F-injektionsinfusionen eller indtil 2 på hinanden følgende flowcytometritests viser ingen flere CAR-T-celler (hvad der indtræffer senest);
• 4. Mandlige deltagere med seksuelle partnere og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder (f.eks.: p-piller, spiral eller kondomer) fra screening indtil GC012F-injektionen ikke længere er til stede i mindst 2 år efter infusionen eller indtil 2 på hinanden følgende flowcytometritests viser ingen flere CAR-T-celler (hvad der indtræffer senest). Mandlige deltagere skal acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder i mindst 2 år efter GC012F-injektionsinfusionen, selv efter en succesfuld vasektomi;
• 5. Den nødvendige veneadgang til indsamling kan etableres, og der er ingen kontraindikationer for leukocytindsamling;

• 6. Laboratorieresultaterne ved screening skal opfylde følgende kriterier:

  • Organ- og knoglemarvsfunktion:
  • a) Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 10^9/L (der gives ingen vækstfaktor til støttebehandling inden for 7 dage før testen);
  • b) Absolut lymfocytantal ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hæmoglobin ≥ 80 g/L (der gives ingen røde blodcelle-transfusion inden for 7 dage før testen);
  • d) Thrombocytantal ≥ 50×10^9/L (der gives ingen blodtransfusion inden for 7 dage før testen);
  • e) Serum IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN), protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Tilstrækkelig nyre-, lever-, kardiopulmonal funktion (som defineret nedenfor):

    • i. Serum alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3 × ULN;
    • ii. Total bilirubin < 2 × ULN (direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN for deltagere med Gilberts syndrom);
    • iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatinin-clearance ≥ 60 mL/min (estimeret ifølge Cockcroft Gault-formlen);
    • iv. Deltagere med venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 45% (udført inden for 8 uger før afærese) som diagnosticeret ved ekkokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition-scanning og ingen tegn på pericardieeffusion som bestemt af ECHO og ingen klinisk signifikante elektrokardiografiske fund;
    • v. Baseline iltmætning > 92% under indendørs luftforhold;
    • vi. Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Bekræftet diagnose af MS baseret på 2017 McDonald diagnostiske kriterier og diagnose af tilbagevendende eller progressiv MS baseret på 2013 Lublin-fænotypekriterier for multipel sklerose;

  • Relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS):
  • a) patienter med RRMS, der har fejlet ≥ 1 højeffektiv sygdomsmodificerende terapi (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod og anti-leukocyt cluster of differentiation [CD] 20 monoklonal antistofterapi, osv.) (defineret som mindst 12 måneders kontinuerlig brug).
  • b) Mindst 2 kliniske tilbagefald inden for de sidste 2 år, eller 1 klinisk tilbagefald inden for de sidste 2 år med ≥ 1 ny Gd-forbedrende læsion på MR, eller ≥ 1 ny Gd-forbedrende læsion på MR inden for de sidste 6 måneder; c) ≥ 2 Gd-forbedrende læsioner på T1-vægtet hjerne-MR ved screening.
  • Primær progressiv multipel sklerose (PPMS):
  • a) patienter med primær progressiv MS, der har fejlet højeffektiv DMT og hvis sygdomsaktivitet er forværret for nylig (dvs. inden for 1 år) (EDSS sygdomsprogressionsscore ≥ 0,5);
  • b) ingen Gd-forbedrende læsioner på hjerne-MR ved screening.
  • Sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS):
  • a) patienter med sekundær progressiv MS, der har fejlet højeffektiv DMT og hvis sygdomsaktivitet er forværret for nylig (dvs. inden for 1 år) (EDSS sygdomsprogressionsscore ≥ 0,5);
  • b) ingen Gd-forbedrende læsioner på hjerne-MR ved screening.
• 8. EDSS-score ≥ 2,0 og ≤ 6,5;
• 9. Dokumenteret historie eller bekræftelse ved screening af tilstedeværelse af oligoklonale bånd eller forhøjet IgG-indeks i CSF.

Eksklusionskriterier:

• 1. Har modtaget enhver undersøgelseslægemiddelbehandling inden for 3 måneder før screening eller inden for 5 halveringstider (hvad der er længst);
• 2. Svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion ikke kontrolleret og/eller krævende indlæggelse eller intravenøs antimikrobiel terapi inden for 4 uger før screening. Ukomplicerede urinvejsinfektioner og ukomplicerede bakterielle faryngitis er tilladt, hvis de reagerer på nuværende terapi;
• 3. Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose, der ikke er blevet behandlet korrekt før screening;
• 4. Historie med svær overfølsomhed eller allergi;
• 5. Primær immundefekt;
• 6. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom;
• 7. Historie med alvorlige respiratoriske sygdomme eller nuværende alvorlige respiratoriske sygdomme, inklusive moderat eller svær eller højere astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose;
• 8. Historie med svær respiratorisk sygdom eller nuværende svær respiratorisk sygdom;
• 9. Nuværende eller historie med cirrose;
• 10. Historie med Crohns sygdom, reumatoid artritis, systemisk lupus erythematosus inden for de sidste 2 år, og behov for kontinuerlig brug af systemiske immundæmpende midler/systemiske sygdomsmodificerende lægemidler;
• 11. Enhver aktiv malignitet eller historie med malignitet inden for 5 år før screening. Følgende er undtagelser: tidlige stadietumorer, der har gennemgået radikal behandling (carcinoma in situ eller stadium I-tumorer, ikke-ulcererende primær melanom med en dybde < 1 mm og ingen lymfeknudeinvolvering), basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden, thyroidea carcinoma in situ eller tidlig stadie thyroideacancer, der har gennemgået radikal behandling, cervix carcinoma in situ, eller brystkræft in situ, der har gennemgået potentielt radikal behandling;
• 12. Dem, der har klinisk signifikante blødningssymptomer eller definitiv blødningstendens inden for 6 måneder før screening;
• 13. Arterielle eller venøse trombotiske hændelser såsom cerebrovaskulære lidelser (inklusive cerebral blødning, cerebral infarkt, osv.), dyb venetrombose og/eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening;
• 14. Hematologiske lidelser: Historie med cytopeni i overensstemmelse med myelodysplastisk syndrom; historie med seglcelleanæmi eller andre hemoglobinopatier;

• 15. Alvorlige underliggende medicinske tilstande, såsom:

  1. Signifikant klinisk evidens for demens eller mentale statusændringer;
  2. Historie med enhver anden central nervesystem (CNS) lidelse eller neurodegenerativ sygdom, såsom epilepsi, anfald, lammelse, afasi, slagtilfælde, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom og psykose;
  3. Mentale lidelser eller psykosociale forhold, der placerer patienter i en uacceptabel risiko.

• 16. Positive resultater i nogen af følgende tests:

  1. Positiv for human immundefekt virus (HIV) antistof;
  2. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitis B kernantistof (HBcAb) med hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (DNA) over den nedre detektionsgrænse for assayet;
  3. Positiv for hepatitis C virus (HCV) antistof med HCV ribonukleinsyre (RNA) over den nedre detektionsgrænse for assayet;
  4. Positiv for antistoffer mod human T-celle lymfotrop virus type I og II;
  5. Positiv for syfilis antistof. Da den immundæmpning inkluderet i denne undersøgelse kan udgøre en uacceptabel risiko, er dem med aktiv HIV-infektion, hepatitis B (positiv for HBsAg) eller HCV-infektion (positiv for anti-HCV antistoffer) ekskluderet. Deltagere må have en tidligere historie med hepatitis B eller C, forudsat at viral load vises at være under detektionsgrænsen ved kvantitativ polymerase chain reaction og/eller nukleinsyretest. Hepatitis B overfladeantistoffer produceret efter hepatitis B vaccination anses ikke for bevis for tidligere infektion.
• 17. Administration af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før afærese;
• 18. Modtagelse af et andet undersøgelseslægemiddel i en klinisk undersøgelse inden for 4 uger før afærese, eller tidsintervallet fra den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet i den foregående lægemiddelkliniske undersøgelse til informeret samtykkeerklæring (ICF) underskrivelsesdato stadig er inden for 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel (hvad der er længst);
• 19. Splenektomi inden for 12 måneder før underskrivelsen af ICF;
• 20. Tidligere terapi rettet mod CD19 og/eller BCMA, eller CAR T-produktterapi mod ethvert mål;
• 21. Modtagelse af rituximab inden for 6 måneder eller ofatumumab inden for 4 måneder før afærese;
• 22. Patienter behandlet med siponimod og ozanimod inden for 1 måned før afærese;
• 23. Patienter behandlet med fingolimod inden for 6 uger før afærese;
• 24. Patienter behandlet med teriflunomid inden for 3 måneder før afærese;
• 25. Større operation inden for 8 uger før underskrivelsen af ICF eller planlagt operation under undersøgelsen (undtagen for deltagere planlagt til operation under lokalbedøvelse, forudsat at operationen ikke vil blive udført inden for 2 uger efter infusion);
• 26. Tidligere historie med organtransplantation;
• 27. Tidligere autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller systemisk lymfoidvævsstråleterapi;
• 28. Gravide kvinder eller ammende kvinder, der ikke accepterer at opgive amning, mænd og kvinder, der har en fødselsplan under denne undersøgelse eller inden for 2 år efter at have modtaget undersøgelsesbehandling;
• 29. Bekræftet diagnose af monofasisk sygdom, radiologisk isoleret syndrom, klinisk isoleret syndrom og progressiv isoleret sklerose baseret på 2017 McDonald-kriterierne;
• 30. Historie med neuromyelitis optica spektrumforstyrrelse eller myelin oligodendrocyt glykoprotein antistof-relateret sygdom, eller neurologiske sygdomme mistænkt for MS ved screening;
• 31. Historie med CNS- eller rygmarvstumorer, metaboliske eller infektiøse rygmarvslæsioner, arvelige progressive CNS-sygdomme, sarkoidose eller ikke-MS progressive neurologiske sygdomme, der forstyrrer undersøgelsesvurderinger;
• 32. CNS-lidelser, såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, tidligere eller nuværende rygmarvslæsioner, cerebellum-sygdomme uden relation til MS, eller andre sygdomme anset af undersøgeren for potentielt at forstyrre neurotoksisitetsvurdering;
• 33. Historie med krampeanfald, selvom krampeanfald er blevet godt kontrolleret med antiepileptika;
• 34. MS-læsioner eller symptomer, der har potentiale til at øge risikoen for neurotoksisitet, inklusive men ikke begrænset til tumorlignende læsioner (≥ 3 cm i diameter inden for 5 år før screening) eller nedsat bevidsthedsniveau, og/eller tilstedeværelse af aktiv, klinisk signifikant samtidig CNS-patologisk forandring andet end MS, der kan påvirke fortolkningen af undersøgelsesresultater eller komplicere identifikation eller vurdering af neurotoksisitet;

• 35. Enhver kontraindikation mod lumbalpunktur (LP), inklusive men ikke begrænset til:

  1. Kendte eller mistænkte strukturelle abnormaliteter af lumbalhvirvlerne, som efter undersøgerens mening kan forstyrre udførelsen af LP eller øge procedurens risiko for deltageren;
  2. Risiko for øget eller ukontrollerbar blødning, inklusive men ikke begrænset til vaskulære abnormaliteter eller tumorer på eller omkring LP-stedet, koagulationskaskadeforstyrrelser, abnorm plateletfunktion eller abnorme plateletantal;
  3. Deltagere, der tager et antikoagulationsmiddel (f.eks. warfarin) eller et antiplateletmiddel (lavdosis aspirin [100 mg/dag eller mindre] er tilladt) opfylder ikke inklusionskriterierne, medmindre undersøgeren anser det for sikkert for patienten midlertidigt at afbryde antikoagulations- eller antiplateletterapien for LP;
• 36. Deltagere, der er uvillige eller ude af stand til at gennemgå MR ifølge protokolkrav, såsom dem, der ikke kan gennemgå MR på grund af klaustrofobi, eller dem med klare kontraindikationer mod MR (f.eks. metalimplantater, metallegemer i kroppen, hjertepacemakere, defibrillatorer, osv.);
• 37. Påbegyndelse af enhver DMT (undtagen for protokol-tilladte broterapier, såsom lavdosis hormoner) mellem afslutning af afærese og påbegyndelse af lymfodepletion;
• 38. Omstændigheder, som efter undersøgerens bedømmelse kan hindre deltagerens fulde deltagelse i undersøgelsen eller forvirre undersøgelsesresultaterne, eller gøre deltagelse i denne undersøgelse ikke til deltagerens bedste.