Dit is een open-labelstudie om de veiligheid en werkzaamheid van GC012F bij patiënten met multiple sclerose te beoordelen

Inclusiecriteria:

• 1. Proefpersonen of hun wettelijke vertegenwoordigers ondertekenen vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier en zijn bereid en in staat om de procedures van deze studie na te leven;
• 2. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van het ICF, ongeacht geslacht;

• 3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten (vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan of ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet als potentieel vruchtbaar beschouwd):

  • a) Bij screening is de uitslag van de serum β-humaan choriongonadotrofine zwangerschapstest negatief;
  • b) Instemmen met het afzien van borstvoeding gedurende de deelname aan de studie tot ten minste 2 jaar na GC012F-infuusinjectie of totdat 2 opeenvolgende flowcytometrietesten geen CAR-T-cellen meer aantonen (wat later plaatsvindt);
• 4. Mannelijke proefpersonen met seksuele partners en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd stemmen in met het gebruik van hoogwaardige anticonceptiemethoden (bijv.: anticonceptiepil, spiraaltje of condooms) van screening totdat GC012F-injectie ten minste 2 jaar na infusie niet meer aanwezig is of totdat 2 opeenvolgende flowcytometrietesten geen CAR-T-cellen meer aantonen (wat later plaatsvindt). Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van een condoom tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd gedurende ten minste 2 jaar na GC012F-infuusinjectie, zelfs na een succesvolle vasectomie;
• 5. De voor afname benodigde veneuze toegang kan worden gevestigd, en er zijn geen contra-indicaties voor leukocytenafname;

• 6. De laboratoriumtestresultaten bij screening moeten voldoen aan de volgende criteria:

  • Orgaan- en beenmergfunctie:
  • a) Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 × 10^9/L (er wordt binnen 7 dagen voor de test geen groeifactor gegeven voor ondersteunende zorg);
  • b) Absolute lymfocytenaantal ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hemoglobine ≥ 80 g/L (er wordt binnen 7 dagen voor de test geen rode bloedceltransfusie gegeven);
  • d) Bloedplaatjesaantal ≥ 50×10^9/L (er wordt binnen 7 dagen voor de test geen bloedtransfusie gegeven);
  • e) Serum IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN), protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Adequate nier-, lever-, cardiopulmonale functie (zoals hieronder gedefinieerd):

    • i. Serum alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 3 × ULN;
    • ii. Totaal bilirubine < 2 × ULN (direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert);
    • iii. Creatinine ≤ 2 mg/dL of creatinineklaring ≥ 60 mL/min (geschat volgens de Cockcroft-Gault-formule);
    • iv. Proefpersonen met een linkerventrikelejectiefractie ≥ 45% (uitgevoerd binnen 8 weken voor aferese) zoals gediagnosticeerd door echocardiografie (ECHO) of multi-gated acquisition scan en geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door ECHO en geen klinisch significante elektrocardiografische bevindingen;
    • v. Baseline zuurstofsaturatie > 92% onder binnenluchtomstandigheden;
    • vi. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 7. Bevestigde diagnose van MS op basis van de McDonald-diagnostische criteria 2017 en diagnose van recidiverende of progressieve MS op basis van de Lublin-fenotypecriteria 2013 voor multiple sclerose;

  • Recidiverend-remitterende multiple sclerose (RRMS):
  • a) patiënten met RRMS die gefaald hebben op ≥ 1 hoogwaardige ziekte-modificerende therapie (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod en anti-leukocyt cluster of differentiation [CD] 20 monoklonale antilichaamtherapie, etc.) (gedefinieerd als ten minste 12 maanden continu gebruik).
  • b) Ten minste 2 klinische recidieven in de afgelopen 2 jaar, of 1 klinisch recidief in de afgelopen 2 jaar met ≥ 1 nieuwe Gd-versterkende laesie op MRI, of ≥ 1 nieuwe Gd-versterkende laesie op MRI binnen de afgelopen 6 maanden; c) ≥ 2 Gd-versterkende laesies op T1-gewogen hersen-MRI bij screening.
  • Primair progressieve multiple sclerose (PPMS):
  • a) patiënten met primair progressieve MS die gefaald hebben op hoogwaardige DMT en wiens ziekteactiviteit recent (d.w.z. binnen 1 jaar) is verslechterd (EDSS-ziekteprogressiescore ≥ 0,5);
  • b) geen Gd-versterkende laesies op hersen-MRI bij screening.
  • Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS):
  • a) patiënten met secundair progressieve MS die gefaald hebben op hoogwaardige DMT en wiens ziekteactiviteit recent (d.w.z. binnen 1 jaar) is verslechterd (EDSS-ziekteprogressiescore ≥ 0,5);
  • b) geen Gd-versterkende laesies op hersen-MRI bij screening.
• 8. EDSS-score ≥ 2,0 en ≤ 6,5;
• 9. Gedocumenteerde voorgeschiedenis of bevestiging bij screening van de aanwezigheid van oligoclonale banden of een verhoogde IgG-index in CSF.

Exclusiecriteria:

• 1. Hebben binnen 3 maanden voor screening of binnen 5 halfwaardetijden (wat langer is) een experimenteel geneesmiddel ontvangen;
• 2. Schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie niet onder controle en/of ziekenhuisopname of intraveneuze antimicrobiële therapie vereist binnen 4 weken voor screening. Ongecompliceerde urineweginfectie en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan als ze reageren op de huidige therapie;
• 3. Actieve tuberculose of latente tuberculose die niet adequaat is behandeld voor screening;
• 4. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of allergie;
• 5. Primaire immunodeficiëntie;
• 6. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoening;
• 7. Voorgeschiedenis van ernstige luchtwegaandoeningen of huidige ernstige luchtwegaandoeningen, inclusief matige of ernstige of hogere astma of chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of longfibrose;
• 8. Voorgeschiedenis van ernstige luchtwegaandoeningen of huidige ernstige luchtwegaandoeningen;
• 9. Huidige of voorgeschiedenis van cirrose;
• 10. Voorgeschiedenis van de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus binnen de afgelopen 2 jaar, en de noodzaak van continu gebruik van systemische immunosuppressiva/systemische ziekte-modificerende geneesmiddelen;
• 11. Elke actieve maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voor screening. De volgende zijn uitzonderingen: vroegtijdige tumoren die een radicale behandeling hebben ondergaan (carcinoma in situ of stadium I tumoren, niet-ulceratieve primaire melanoom met een diepte < 1 mm en geen lymfeklierbetrokkenheid), basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, schildkliercarcinoom in situ of vroegtijdig schildkliercarcinoom dat een radicale behandeling heeft ondergaan, cervixcarcinoom in situ, of borstcarcinoom in situ dat een mogelijk radicale behandeling heeft ondergaan;
• 12. Degenen die klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke hemorragische diathese hebben gehad binnen 6 maanden voor screening;
• 13. Arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen zoals cerebrovasculaire aandoeningen (inclusief hersenbloeding, herseninfarct, etc.), diepe veneuze trombose en/of longembolie binnen 6 maanden voor screening;
• 14. Hematologische aandoeningen: Voorgeschiedenis van cytopenie consistent met myelodysplastisch syndroom; voorgeschiedenis van sikkelcelanemie of andere hemoglobinopathieën;

• 15. Ernstige onderliggende medische aandoeningen, zoals:

  1. Significant klinisch bewijs van dementie of veranderingen in mentale toestand;
  2. Voorgeschiedenis van enige andere centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen of neurodegeneratieve ziekten, zoals epilepsie, toevallen, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson en psychose;
  3. Psychische stoornissen of psychosociale omstandigheden die patiënten blootstellen aan een onacceptabel risico.

• 16. Positieve resultaten in een van de volgende tests:

  1. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam;
  2. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg); of positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (DNA) boven de onderste detectiegrens van de assay;
  3. Positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam met HCV-ribonucleïnezuur (RNA) boven de onderste detectiegrens van de assay;
  4. Positief voor antilichamen tegen humaan T-cel lymfotroop virus type I en II;
  5. Positief voor syfilis antilichaam. Omdat de immunosuppressie in deze studie een onacceptabel risico kan vormen, worden personen met actieve HIV-infectie, hepatitis B (positief voor HBsAg) of HCV-infectie (positief voor anti-HCV-antilichamen) uitgesloten. Proefpersonen mogen een eerdere voorgeschiedenis van hepatitis B of C hebben, mits wordt aangetoond dat de virale lading onder de detectiegrens ligt door kwantitatieve polymerasekettingreactie en/of nucleïnezuurtesten. Hepatitis B-oppervlakteantilichamen geproduceerd na hepatitis B-vaccinatie worden niet beschouwd als bewijs van eerdere infectie.
• 17. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor aferese;
• 18. Ontvangst van een ander experimenteel geneesmiddel in een klinische studie binnen 4 weken voor aferese, of het tijdsinterval vanaf de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel in de vorige geneesmiddelenklinische studie tot de ondertekeningsdatum van het geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) is nog binnen 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel (wat langer is);
• 19. Splenectomie binnen 12 maanden voor de ondertekening van ICF;
• 20. Eerdere therapie gericht op CD19 en/of BCMA, of CAR T-producttherapie tegen elk doelwit;
• 21. Ontvangst van rituximab binnen 6 maanden of ofatumumab binnen 4 maanden voor aferese;
• 22. Patiënten behandeld met siponimod en ozanimod binnen 1 maand voor aferese;
• 23. Patiënten behandeld met fingolimod binnen 6 weken voor aferese;
• 24. Patiënten behandeld met teriflunomide binnen 3 maanden voor aferese;
• 25. Grote chirurgie binnen 8 weken voor de ondertekening van ICF of geplande chirurgie tijdens de studie (behalve voor proefpersonen gepland voor chirurgie onder lokale anesthesie, mits de chirurgie niet wordt uitgevoerd binnen 2 weken na infusie);
• 26. Eerdere voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
• 27. Eerdere autologe hematopoëtische stamceltransplantatie of systemische lymfeweefselradiotherapie;
• 28. Zwangere vrouwen of zogende vrouwen die niet instemmen met het afzien van borstvoeding, mannen en vrouwen die een geboorteplan hebben tijdens deze studie of binnen 2 jaar na ontvangst van de studiebehandeling;
• 29. Bevestigde diagnose van monofasische ziekte, radiologisch geïsoleerd syndroom, klinisch geïsoleerd syndroom en progressieve geïsoleerde sclerose op basis van de McDonald-criteria 2017;
• 30. Voorgeschiedenis van neuromyelitis optica spectrum stoornis of myeline oligodendrocyt glycoproteïne antilichaam-gerelateerde ziekte, of neurologische ziekten verdacht van MS bij screening;
• 31. Voorgeschiedenis van CZS- of ruggenmergtumoren, metabolische of infectieuze ruggenmerglaesies, erfelijke progressieve CZS-ziekten, sarcoïdose, of niet-MS progressieve neurologische ziekten die de studiebeoordelingen belemmeren;
• 32. CZS-aandoeningen, zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, eerdere of huidige ruggenmerglaesies, cerebellumziekten niet gerelateerd aan MS, of andere ziekten die door de onderzoeker worden geacht mogelijk de neurotoxiciteitsbeoordeling te beïnvloeden;
• 33. Voorgeschiedenis van toevallen, zelfs als toevallen goed zijn gecontroleerd met anti-epileptica;
• 34. MS-laesies of symptomen die het risico op neurotoxiciteit kunnen verhogen, inclusief maar niet beperkt tot tumorachtige laesies (≥ 3 cm diameter binnen 5 jaar voor screening) of verminderd bewustzijn, en/of de aanwezigheid van actieve, klinisch significante bijkomende CZS-pathologische veranderingen anders dan MS, die de interpretatie van studieresultaten kunnen beïnvloeden of de identificatie of beoordeling van neurotoxiciteit kunnen bemoeilijken;

• 35. Enige contra-indicaties voor lumbaalpunctie (LP), inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Bekende of vermoede structurele afwijkingen van de lumbale wervelkolom die, naar mening van de onderzoeker, de uitvoering van LP kunnen belemmeren of het risico van de procedure voor de proefpersoon kunnen vergroten;
  2. Risico op verhoogde of oncontroleerbare bloeding, inclusief maar niet beperkt tot vasculaire afwijkingen of tumoren op of rond de LP-plaats, stollingscascade-aandoeningen, abnormale bloedplaatjesfunctie of abnormale bloedplaatjesaantallen;
  3. Proefpersonen die een anticoagulans (bijv. warfarine) of een plaatjesaggregatieremmer gebruiken (lage dosis aspirine [100 mg/dag of minder] is toegestaan) voldoen niet aan de inclusiecriteria, tenzij de onderzoeker het veilig acht voor de patiënt om tijdelijk te stoppen met het anticoagulans of de plaatjesaggregatieremmer voor LP;
• 36. Proefpersonen die niet bereid of niet in staat zijn om MRI te ondergaan volgens protocolvereisten, zoals degenen die vanwege claustrofobie geen MRI kunnen ondergaan, of degenen met duidelijke contra-indicaties voor MRI (bijv. metaalimplantaten, metaalvreemde lichamen in het lichaam, hartpacemakers, defibrillatoren, etc.);
• 37. Start van enige DMT (behalve voor protocol-toegestane brugtherapieën, zoals lage dosis hormonen) tussen voltooiing van aferese en start van lymfodepletie;
• 38. Omstandigheden die, naar oordeel van de onderzoeker, de volledige deelname van de proefpersoon aan de studie kunnen belemmeren of de studieresultaten kunnen verwarren, of de deelname aan deze studie niet in het beste belang van de proefpersoon maken.