Tämä on avoimen luokan tutkimus, jossa arvioidaan GC012F:n turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on MS-tauti

Ottamiskriteerit:

• 1. Koehenkilöt tai heidän lailliset edustajansa allekirjoittavat vapaaehtoisesti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan tämän tutkimuksen menettelyjä;
• 2. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien) ICF:n allekirjoitushetkellä, sukupuolesta riippumatta;

• 3. Lisääntymiskykyisillä naisilla on oltava (naisia, joilla on tehty kohdunpoisto tai jotka ovat olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 2 vuotta, ei pidetä lisääntymiskykyisinä):

  • a) seulonnassa seerumin β-hCG-raskaudentestin tulos on negatiivinen;
  • b) suostuvat olemaan imettämättä tutkimukseen osallistumisen ajan, vähintään 2 vuotta GC012F-injektion infuusion jälkeen tai kunnes 2 peräkkäistä virtasytometriatestiä eivät enää osoita CAR-T-soluja (kumpi tahansa tapahtuu myöhemmin);
• 4. Miehet, joilla on seksuaalisia kumppaneita, ja lisääntymiskykyiset naiset suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (esim.: ehkäisypillereitä, kohdun sisäisiä ehkäisyvälineitä tai kondomeja) seulonnasta siihen asti, kunnes GC012F-injektiota ei enää ole havaittavissa vähintään 2 vuotta infuusion jälkeen tai kunnes 2 peräkkäistä virtasytometriatestiä eivät enää osoita CAR-T-soluja (kumpi tahansa tapahtuu myöhemmin). Miehet suostuvat käyttämään kondomia seksuaalisen kontaktin aikana raskaana olevan tai lisääntymiskykyisen naisen kanssa vähintään 2 vuotta GC012F-injektion infuusion jälkeen, myös onnistuneen vasektomian jälkeen;
• 5. Keräämiseen tarvittava laskimopääsy voidaan luoda, eikä leukosyyttien keräämiselle ole kontraindikaatioita;

• 6. Seulonnan laboratoriotestitulosten on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Elimistön ja luuytimen toiminta:
  • a) Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥ 1,0 × 10^9/l (kasvutekijää ei ole annettu tukihoidossa 7 päivän aikana ennen testiä);
  • b) Absoluuttinen lymfosyyttien lukumäärä ≥ 1,0 × 10^9/l;
  • c) Hemoglobiini ≥ 80 g/l (punasolujen siirtoa ei ole annettu 7 päivän aikana ennen testiä);
  • d) Trombosyyttien lukumäärä ≥ 50 × 10^9/l (verensiirtoa ei ole annettu 7 päivän aikana ennen testiä);
  • e) Seerumin IgG ≥ 500 mg/dl;
  • f) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;

  • g) Riittävä munuaisten, maksan, sydämen ja keuhkojen toiminta (määritelty alla):

    • i. Seerumin alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 3 × ULN;
    • ii. Kokonaisbilirubiini < 2 × ULN (suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN Gilbertin oireyhtymää sairastavilla koehenkilöillä);
    • iii. Kreatiniini ≤ 2 mg/dl tai kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min (arvioitu Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan);
    • iv. Koehenkilöt, joilla on vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 45 % (suoritettu 8 viikon sisällä ennen afereesia) ekokardiografian (ECHO) tai monigated acquisition -skannauksen perusteella, eikä ECHO:n mukaan ole todisteita perikardiaalisesta effuusiosta eikä kliinisesti merkittäviä elektrokardiografisia löydöksiä;
    • v. Perushappiskylläisyys > 92 % sisäilmaoloissa;
    • vi. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m².

• 7. Vahvistettu MS-diagnoosi perustuen vuoden 2017 McDonaldin diagnostisiin kriteereihin ja relapsoivan tai progressiivisen MS:n diagnoosi perustuen vuoden 2013 Lublinin fenotyyppikriteereihin MS:lle;

  • Relapsoiva-remittoiva MS (RRMS):
  • a) RRMS-potilaat, joilla on epäonnistunut ≥ 1 erittäin tehokkaassa tautimuuntavassa hoidossa (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod ja anti-leukosyyttien erilaistumisklusteri [CD] 20 -monoklonaalinen vastainelääkehoito jne.) (määritelty vähintään 12 kuukauden jatkuvana käyttönä).
  • b) Vähintään 2 kliinistä relapsia viimeisten 2 vuoden aikana tai 1 kliininen relapsi viimeisten 2 vuoden aikana, jossa on ≥ 1 uusi Gd-vahvistuva leesio magneettikuvauksessa (MRI), tai ≥ 1 uusi Gd-vahvistuva leesio MRI:ssa viimeisten 6 kuukauden aikana; c) ≥ 2 Gd-vahvistuvaa leesiota T1-painotteisessa aivon MRI:ssa seulonnassa.
  • Primääri progressiivinen MS (PPMS):
  • a) primääri progressiivista MS:ää sairastavat potilaat, joilla on epäonnistunut erittäin tehokas DMT ja joiden taudin aktiivisuus on pahentunut äskettäin (eli 1 vuoden sisällä) (EDSS-taudin etenemispistemäärä ≥ 0,5);
  • b) ei Gd-vahvistuvia leesioita aivon MRI:ssa seulonnassa.
  • Sekundaari progressiivinen MS (SPMS):
  • a) sekundaari progressiivista MS:ää sairastavat potilaat, joilla on epäonnistunut erittäin tehokas DMT ja joiden taudin aktiivisuus on pahentunut äskettäin (eli 1 vuoden sisällä) (EDSS-taudin etenemispistemäärä ≥ 0,5);
  • b) ei Gd-vahvistuvia leesioita aivon MRI:ssa seulonnassa.
• 8. EDSS-pistemäärä ≥ 2,0 ja ≤ 6,5;
• 9. Dokumentoitu historia tai vahvistus seulonnassa oligoklonaalisten nauhojen tai kohonneen IgG-indeksin esiintymisestä selkäydinnesteessä (CSF).

Poissulkemiskriteerit:

• 1. On saanut mitä tahansa tutkittavaa lääkehoitoa 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi);
• 2. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole saatu hallintaan ja/tai joka on vaatinut sairaalahoitoa tai laskimonsisäistä antimikrobista hoitoa 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Yksinkertainen virtsatieinfektio ja yksinkertainen bakteerinen faryngiitti ovat sallittuja, jos ne vastaavat nykyiseen hoitoon;
• 3. Aktiivinen tuberkuloosi tai latentti tuberkuloosi, jota ei ole hoidettu asianmukaisesti ennen seulontaa;
• 4. Anamneesissä vakava yliherkkyys tai allergia;
• 5. Primaarinen immuunivajaus;
• 6. Heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydäntauti;
• 7. Anamneesissä vakavia hengityselinten sairauksia tai nykyisiä vakavia hengityselinten sairauksia, mukaan lukien keskivaikea tai vaikea tai sitä vaikeampi astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalikeuhkosairaus tai keuhkofibroosi;
• 8. Anamneesissä vakava hengityselinsairaus tai nykyinen vakava hengityselinsairaus;
• 9. Nykyinen tai anamneesissä maksakirroosi;
• 10. Anamneesissä Crohnin tauti, reumaattinen artriitti, systeeminen lupus erythematosus viimeisten 2 vuoden aikana ja tarve jatkuvaan systeemisten immunosuppressanttien/systeemisten tautimuuntavien lääkkeiden käyttöön;
• 11. Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai anamneesissä pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen seulontaa. Seuraavat ovat poikkeuksia: varhaisvaiheen kasvaimet, joille on suoritettu radikaali hoito (carcinoma in situ tai vaiheen I kasvaimet, ei-ulseroiva primaarinen melanooma, jonka syvyys < 1 mm eikä imusolmukkeiden osallistumista), ihon basaliosolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, kilpirauhasen carcinoma in situ tai varhaisvaiheen kilpirauhasen syöpä, joille on suoritettu radikaali hoito, kohdunkaulan carcinoma in situ tai rinnan carcinoma in situ, joille on suoritettu mahdollisesti radikaali hoito;
• 12. Ne, joilla on kliinisesti merkittäviä verenvuoto-oireita tai selvä verenvuototaipumus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• 13. Arteriaaliset tai venööset tromboottiset tapahtumat, kuten cerebrovaskulaariset häiriöt (mukaan lukien aivoverenvuoto, aivoinfarkti jne.), syvä laskimotromboosi ja/tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• 14. Hematologiset häiriöt: Anamneesissä sytopenia, joka vastaa myelodysplastista oireyhtymää; anamneesissä sirppisoluanemia tai muut hemoglobiinipatiat;

• 15. Vakavia taustalla olevia sairauksia, kuten:

  1. Merkittävä kliininen todiste dementiaa tai mielentilan muutoksista;
  2. Anamneesissä mitä tahansa muita keskushermoston (CNS) häiriöitä tai neurodegeneratiivisia sairauksia, kuten epilepsia, kohtaus, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti ja psykoottinen häiriö;
  3. Mielenterveydelliset häiriöt tai psykososiaaliset olosuhteet, jotka asettavat potilaat kohtuuttomaan riskiin.

• 16. Positiiviset tulokset missä tahansa seuraavista testeistä:

  1. Positiivinen HIV-vasta-aineelle;
  2. Positiivinen hepatiitti B:n pintaa vasta-aineelle (HBsAg); tai positiivinen hepatiitti B:n ydinvastaa-aineelle (HBcAb), kun hepatiitti B-viruksen DNA on testin havaitsemisen alarajan yläpuolella;
  3. Positiivinen hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aineelle, kun HCV-RNA on testin havaitsemisen alarajan yläpuolella;
  4. Positiivinen ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen tyypin I ja II vasta-aineille;
  5. Positiivinen syfiliksen vasta-aineelle. Koska tähän tutkimukseen sisältyvä immunosuppressio voi aiheuttaa kohtuuttoman riskin, aktiivisen HIV-infektion, hepatiitti B:n (HBsAg-positiivinen) tai HCV-infektion (anti-HCV-vasta-aineiden positiivinen) sairastavat suljetaan pois. Koehenkilöillä saa olla aiempi hepatiitti B:n tai C:n historia, mikäli viruskuorma osoitetaan kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion ja/tai nukleiinihappotestauksen mukaan havaitsemisen alarajan alapuolella. Hepatiitti B:n rokotuksen jälkeen muodostuneita hepatiitti B:n pintavasta-aineita ei pidetä todisteena aiemmasta infektioista.
• 17. Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen afereesia;
• 18. Toisen tutkittavan lääkkeen saanti kliinisessä tutkimuksessa 4 viikon sisällä ennen afereesia, tai aika edellisen lääkekliinisen tutkimuksen tutkittavan lääkkeen viimeisestä annoksesta tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) allekirjoituspäivään on vielä kyseisen lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi);
• 19. Pernan poisto 12 kuukauden sisällä ICF:n allekirjoittamisesta;
• 20. Aikaisempi CD19- ja/tai BCMA-kohdennettu hoito tai CAR-T-tuotehoito mitä tahansa kohdetta vastaan;
• 21. Rituksimabin saanti 6 kuukauden sisällä tai ofatumumabin saanti 4 kuukauden sisällä ennen afereesia;
• 22. Potilaat, joita on hoidettu siponimodilla ja ozanimodilla 1 kuukauden sisällä ennen afereesia;
• 23. Potilaat, joita on hoidettu fingolimodilla 6 viikon sisällä ennen afereesia;
• 24. Potilaat, joita on hoidettu teriflunomidilla 3 kuukauden sisällä ennen afereesia;
• 25. Suuri leikkaus 8 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana (paikallispuudutuksessa suoritettava leikkaus on sallittu, mikäli leikkausta ei suoriteta 2 viikon sisällä infuusion jälkeen);
• 26. Aikaisempi elinsiirto;
• 27. Aikaisempi autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto tai systeeminen lymfoidikudoksen sädehoito;
• 28. Raskaana olevat naiset tai imettävät naiset, jotka eivät suostu luopumaan imetyksestä, miehet ja naiset, joilla on synnytyssuunnitelma tämän tutkimuksen aikana tai 2 vuoden sisällä tutkimushoidon saannin jälkeen;
• 29. Vahvistettu diagnoosi monofaasiseen tautiin, radiologisesti eristettyyn oireyhtymään, kliinisesti eristettyyn oireyhtymään ja progressiiviseen eristettyyn skleroosiin perustuen vuoden 2017 McDonaldin kriteereihin;
• 30. Anamneesissä neuromyelitis optica -spektrumin häiriö tai myeliini oligodendrosyyttiglykoproteiinin vasta-aineeseen liittyvä sairaus, tai neurologiset sairaudet, joita epäillään MS:stä seulonnassa;
• 31. Anamneesissä CNS- tai selkäydinkasvaimia, metabolisia tai infektioisia selkäydinleesioita, perinnöllisiä progressiivisia CNS-sairauksia, sarkoidoosia tai ei-MS-progressiivisia neurologisia sairauksia, jotka häiritsevät tutkimuksen arviointeja;
• 32. CNS-häiriöitä, kuten cerebrovaskulaarinen iskemia/verenvuoto, dementia, aiemmat tai nykyiset selkäydinleesiot, MS:ään liittymättömät aivolisäkkeen sairaudet tai muut sairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat mahdollisesti häiritä neurotoksisuuden arviointia;
• 33. Anamneesissä kouristuskohtauksia, vaikka kohtaukset olisivat olleet hyvin hallinnassa antiepileptisillä lääkkeillä;
• 34. MS-leesiot tai -oireet, joilla on mahdollisuus lisätä neurotoksisuuden riskiä, mukaan lukien muttei rajoittuen kasvaimankaltaisiin leesioihin (halkaisija ≥ 3 cm 5 vuoden sisällä ennen seulontaa) tai alentuneeseen tietoisuustasoon, ja/tai MS:n lisäksi aktiivisten, kliinisesti merkittävien yhtäaikaisten CNS-patologisten muutosten läsnäolo, jotka voivat vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai vaikeuttaa neurotoksisuuden tunnistamista tai arviointia;

• 35. Mitkä tahansa kontraindikaatiot lumbaalipunktiolle (LP), mukaan lukien muttei rajoittuen:

  1. Tunnetut tai epäillyt lannenikaman rakenne-epänormaaliudet, jotka tutkijan mielestä voivat häiritä LP:n suorittamista tai lisätä toimenpiteen riskiä koehenkilölle;
  2. Lisääntynyt tai hallitsematon verenvuotoriski, mukaan lukien muttei rajoittuen verisuonien epänormaaliudet tai kasvaimet LP-kohdalla tai sen ympärillä, veren hyytymiskaskadin häiriöt, poikkeava trombosyyttien toiminta tai poikkeava trombosyyttien lukumäärä;
  3. Koehenkilöt, jotka käyttävät antikoagulanttia (esim. varfariini) tai verihiutaleiden estolääkettä (matala-annoksinen aspiriini [100 mg/päivä tai vähemmän] on sallittu), eivät täytä ottamiskriteerejä, ellei tutkija katso potilaalle turvalliseksi väliaikaisesti keskeyttää antikoagulantti- tai verihiutaleiden estohoitoa LP:tä varten.
• 36. Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty suorittamaan MRI:tä protokollan vaatimusten mukaisesti, kuten ne, jotka eivät voi suorittaa MRI:tä klaustrofobian vuoksi, tai ne, joilla on selkeitä kontraindikaatioita MRI:lle (esim. metalli-implantit, metallivieraankappaleet kehossa, sydämentahdistimet, defibrillaattorit jne.);
• 37. Minkä tahansa DMT:n aloittaminen (lukuun ottamatta protokollan sallimia siltahoitoja, kuten matala-annoksinen hormonihoito) afereesin valmistumisen ja lymfodepletionin aloittamisen välillä;
• 38. Olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan voivat estää koehenkilön täyden osallistumisen tutkimukseen tai hämmentää tutkimustuloksia, tai tehdä osallistumisen tähän tutkimukseen koehenkilön parhaiden etujen vastaiseksi.