再発／難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する自家末梢血幹細胞移植前のサルベージ療法としてのエプコリタマブ、リツキシマブ、ゲムシタビンおよびオキサリプラチン併用療法（R-GemOx）

選択基準：

• 参加者および/または法的に認められた代理人による文書化されたインフォームドコンセント。

  • 適切な場合、施設のガイドラインに従って同意（assent）が得られること

• 診断用腫瘍生検からのアーカイブ組織の使用を許可することに同意すること

  • 利用できない場合、研究主任研究者（PI）の承認により例外が認められることがある
• 年齢：≥18歳
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）≤2
• 組織学的に確認されたDLBCL（非特異型、NOS）、低悪性度B細胞リンパ腫からの転化、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL、NOS）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）の診断

• 1回の化学免疫療法後の生検で証明された再発または難治性疾患であり、かつ：

  • CAR-T未治療患者（コホート1）

    • 一次難治性、または12ヶ月以内に再発し、CD19標的CAR-T細胞療法の対象外、または受けることを希望しない場合
    • 12ヶ月を超えて再発した場合

  • CAR-T経験患者（コホート2）

    • CD19標的CAR-T細胞療法に対して再発または難治性の場合
• コンピュータ断層撮影（CT）スキャンで測定可能な疾患（最長径が1.5cmを超えるリンパ節病変、または最長径が1.0cmを超える節外病変）であり、かつベースラインのフルオロデオキシグルコース-ポジトロン断層撮影（FDG-PET）で、CTで定義された解剖学的腫瘍部位と一致する陽性病変を示すこと
• 高用量化学療法後の自家末梢血幹細胞移植（ASCT）の対象と判断されること
• 既存のがん治療による急性毒性（脱毛を除く）が≤グレード1まで完全に回復していること
• 免疫組織化学法によるCD20陽性

• 骨髄浸潤がない場合：絶対好中球数（ANC）≥1,000/mm^3

  • 注：好中球減少が疾患浸潤によるものでない限り、ANC評価の14日以内の増殖因子投与は認められない

• 骨髄浸潤がない場合：血小板≥100,000/mm^3。骨髄浸潤がある場合：血小板≥75,000/mm^3

  • 注：血小板減少が疾患浸潤によるものでない限り、血小板評価の14日以内の血小板輸血は認められない

• ヘモグロビン≥8g/dL

  • 注：貧血が疾患浸潤によるものでない限り、ヘモグロビン評価の14日以内の赤血球輸血は認められない

• 総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）

  • リンパ腫による肝浸潤、またはギルバート症候群の場合：≤3×ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3.0×ULN
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0×ULN
• 24時間蓄尿検査またはCockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス≥45mL/分
• 抗凝固薬を服用していない場合：国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN。抗凝固療法を受けている場合：PTは抗凝固薬の使用目的の治療域内であること
• 抗凝固薬を服用していない場合：活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。抗凝固療法を受けている場合：aPTTは抗凝固薬の使用目的の治療域内であること

• HIV抗原/抗体（Ag/Ab）コンボ、C型肝炎ウイルス（HCV）、活動性B型肝炎ウイルス（HBV）（表面抗原陰性）の血清反応陰性、または

  • HIV、HCV、HBVの血清反応陽性の場合、核酸定量検査を実施すること。ウイルス量は検出限界未満であること。

効果的な抗レトロウイルス療法を受け、6ヶ月以内に検出限界未満のウイルス量を維持しているHIV感染患者は本試験の対象となる

• その他の施設および連邦政府の感染症抗体価要件を満たすこと

  • 注：感染症検査は研究治療開始日（Day 1）の28日前以内に実施すること
• 妊娠可能な女性（WOCBP）：尿または血清妊娠検査陰性。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要

• 妊娠可能な女性および男性*が、研究期間中および研究治療終了後、下記に男女別に記載する効果的な避妊法を使用する、または異性間性交を控えることに同意すること。

  • 女性参加者は、治療期間中およびジェムシタビン最終投与後少なくとも6ヶ月間、オキサリプラチン最終投与後9ヶ月間、リツキシマブ最終投与後12ヶ月間、エプコリタマブ最終投与後12ヶ月間、トシリズマブ最終投与後3ヶ月間（該当する場合）のうち最も長い期間、禁欲するか、年間失敗率＜1%の避妊法を使用すること。女性はこの期間中、卵子の提供を控えること。

    • 年間失敗率＜1%の避妊法の例：両側卵管結紮、男性不妊術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出性子宮内避妊器具、銅製子宮内避妊器具。
    • ホルモン避妊法はバリア法で補完すること。

  • 男性参加者：下記のように禁欲（異性間性交を控える）または避妊法を使用すること、および精子提供を控えることに同意すること：

    • 妊娠可能な女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性参加者は、治療期間中およびエプコリタマブ最終投与後少なくとも12ヶ月間、オキサリプラチン最終投与後6ヶ月間、ジェムシタビン最終投与後3ヶ月間、リツキシマブ最終投与後12ヶ月間、トシリズマブ最終投与後2ヶ月間（該当する場合）のうち最も長い期間、禁欲するか、コンドームと追加の避妊法を併用し、合わせて年間失敗率＜1%となる方法を使用すること。男性参加者はこの期間中、精子の提供を控えること。
    • 女性パートナーが治療中または試験介入最終投与後12ヶ月以内に妊娠した、または妊娠の疑いがある場合、直ちに治験責任医師に報告すること。治験責任医師は妊娠の経過を追跡したい場合があり、女性パートナーに同意書への署名を求め、治験責任医師または指定者が妊娠の結果に関する情報を収集できるようにすることがある。
  • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と個人の好まれる通常の生活様式に関連して評価されるべきである。周期的禁欲（例：カレンダー法、排卵期法、症状体温法、排卵後法）および膣外射精は適切な避妊法ではない。
  • 妊娠可能とは、永久的な外科的不妊手術を受けていない（男女）、または月経が1年以上ない状態ではない（女性のみ）と定義される。この定義によれば、卵管結紮を受けた女性参加者は妊娠可能とみなされる。
  • 妊娠可能とは、外科的不妊手術を受けていない（男女）、または月経が1年以上ない状態ではない（女性のみ）と定義される
• エプコリタマブによるコンソリデーション：サルベージ療法終了時に2014年ルガノ分類に基づく客観的奏効を達成していること
• エプコリタマブによるコンソリデーション：ベースライン時には存在せず、エプコリタマブの投与/参加に悪影響を及ぼす可能性のある無関係な毒性がないこと
• エプコリタマブによるコンソリデーション：ASCTを受けた患者において、ASCTによる毒性から回復していること。外来患者ステータス、通常の飲食が可能、コンソリデーション療法サイクル1デイ1前に静脈内補液を必要としないことを含む
• エプコリタマブによるコンソリデーション：ASCT後または完全寛解（CR）/部分寛解（PR）だがASCTに進まない患者のサルベージ療法終了後、デイ+30からデイ+60の間に治療を開始すること
• エプコリタマブによるコンソリデーション：スクリーニング期間中のECOG≤2
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内のANC≥1,000/mm^3
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内の血小板≥75,000/mm^3
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内の血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）、またはギルバート症候群の場合：≤3×ULN
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内のAST≤2.5×ULN、またはリンパ腫による肝浸潤の場合：AST≤5×ULN
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内のALT≤2.5×ULN、またはリンパ腫による肝浸潤の場合：ALT≤5×ULN
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内のクレアチニンクリアランス≥40mL/分
• エプコリタマブによるコンソリデーション：コンソリデーション開始日（Day 1）の14日前以内に活動性の≥グレード3の感染症がないこと
• エプコリタマブによるコンソリデーション：治療を要する他の活動性悪性腫瘍がないこと。例外：根治的治療を受けた皮膚基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌、または上皮内頸癌
• エプコリタマブによるコンソリデーション：症状を伴う心疾患（症状を伴う心室機能不全、症状を伴う冠動脈疾患、症状を伴う不整脈を含む）、脳血管イベント/脳卒中、または過去6ヶ月以内の心筋梗塞がないこと
• エプコリタマブによるコンソリデーション：リンパ腫による中枢神経系浸潤（髄膜浸潤を含む）がないこと
• エプコリタマブによるコンソリデーション：進行性多巣性白質脳症（PML）の既往または現在の罹患がないこと

除外基準：

• 研究治療開始日（Day 1）の1年前以内の自家または同種幹細胞移植
• 研究治療開始日（Day 1）の21日前以内、または5半減期以内（非放射線療法では短い方）の化学療法、生物学的療法、免疫療法（R-GemOxの単一サイクルを除く）
• 研究治療開始日（Day 1）の4週間前以内に、非標的病変への緩和的放射線または大手術を除く放射線療法を受けた、または受ける計画があること
• 過去の固形臓器移植

• 研究薬初回投与の4週間以内の生ワクチン接種、または研究参加中（研究治療最終投与後少なくとも3ヶ月間を含む）に生ワクチン接種が必要と予想されること。

  • COVID-19非複製アデノウイルスワクチンは、ワクチンと研究治療投与の間に最低3日の間隔があれば認められる
• 研究治療開始日（Day 1）の5半減期または28日前以内（長い方）の、T細胞数または活性を低下させることが知られている薬剤の使用、またはその他の同時併用免疫抑制薬（プレドニゾン20mg/日相当までを除く）
• リンパ腫による活動性中枢神経系（CNS）浸潤（髄膜浸潤を含む）が既知であること
• 現在活動性で臨床的に有意な心血管疾患（例：コントロール不良の不整脈、ニューヨーク心臓協会（NYHA）心不全クラスIII-IV、スクリーニング6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、急性冠症候群の既往）
• 臨床的に有意な肝疾患（活動性肝炎、現在のアルコール乱用、肝硬変を含む）
• 抗CD20モノクローナル抗体または二重特異性抗体療法に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応の既往、または研究治療薬（およびその賦形剤）および/または同クラスの他の製品の成分または賦形剤に対する既知の重大なアレルギーまたは不耐性
• 臨床的に有意なコントロール不良の疾患
• 全身性抗菌薬を要する活動性のコントロール不良の感染症
• 研究治療初回投与の2週間前以内に既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌、寄生虫、その他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）
• 治療を要する現在のてんかん性疾患
• グレード＞1の末梢（感覚）神経障害（リンパ腫に直接関連する神経障害（例：腫瘍による神経圧迫）を除く）
• 他の活動性悪性腫瘍。自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない、既往または併存する悪性腫瘍を有する患者は本試験の対象となる
• 研究治療開始前の最近の大手術（4週間以内、診断目的を除く）
• 既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染。過去のHBV感染（HBV表面抗原[HBsAg]陰性かつB型肝炎コア抗体[HBcAb]陽性と定義）の患者は、HBV DNAが検出限界未満であれば対象となる。HCV抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるHCVリボ核酸（RNA）が陰性であれば対象となる。検査は感染または曝露が疑われる患者のみに実施すること
• 既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。検出限界未満または定量不能のHIVウイルス量を有し、CD4＞200で、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を受けている被験者は認められる。検査は感染または曝露が疑われる患者のみに実施すること
• 活動性（症状を伴う）サイトメガロウイルス（CMV）疾患
• 活動性結核（TB）、または過去12ヶ月以内の活動性TB治療完了の既往
• 進行性多巣性白質脳症（PML）の既往または現在の罹患
• 既存のがん治療による毒性が、Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0（CTCAE v5.0）グレード0または1まで回復していないこと（脱毛を除く）
• 女性のみ：妊娠中または授乳中
• 皮下注射に耐容できないこと
• 治験責任医師の判断において、臨床研究手順に関する安全性懸念から患者の臨床研究参加を禁忌とするその他の状態
• 治験責任医師の意見において、すべての研究手順に従えない可能性がある（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンス問題を含む）候補参加者