Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabine e Oxaliplatin (R-GemOx) come Terapia di Salvataggio Prima del Trapianto Autologo di Cellule Staminali per il Trattamento del Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B Recidivato/Refrattario

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.

  • L'assenso, se appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibile, possono essere concesse eccezioni con l'approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
• Età: ≥ 18 anni
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL, non altrimenti specificato (NOS), trasformazione di linfoma a cellule B indolente, linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL), NOS, linfoma a grandi cellule B del mediastino primario (PMBCL)

• Malattia recidivante o refrattaria provata da biopsia dopo 1 precedente linea di chemioimmunoterapia e:

  • Pazienti naive a CAR (Cohorte 1)

    • Se refrattari primari, o recidivati entro 12 mesi e non idonei o non disposti a sottoporsi a terapia con cellule CAR-T diretta contro CD19
    • Se recidivati oltre 12 mesi

  • Pazienti con esperienza CAR (Cohorte 2)

    • Se recidivanti o refrattari alla terapia con cellule CAR-T diretta contro CD19
• Malattia misurabile alla tomografia computerizzata (TC), definita come un sito nodale maggiore di 1,5 cm nell'asse più lungo o un sito extranodale maggiore di 1,0 cm nell'asse più lungo E la tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) basale deve dimostrare una lesione positiva compatibile con i siti tumorali anatomici definiti dalla TC
• Considerati idonei per chemioterapia ad alte dosi seguita da ASCT
• Completamente recuperati dagli effetti tossici acuti (tranne alopecia) a ≤ grado 1 della precedente terapia anticancro
• Positivi per CD20 mediante immunoistochimica

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: I fattori di crescita non sono consentiti entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine ≥ 100.000/mm^3. Con coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine ≥ 75.000/mm^3

  • NOTA: Le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Emoglobina ≥ 8g/dL

  • NOTA: Le trasfusioni di globuli rossi non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione dell'emoglobina a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore del normale (ULN)

  • Se coinvolgimento epatico da linfoma, o malattia di Gilbert: ≤ 3 X ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN
• Clearance della creatinina di ≥ 45 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non in terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN. Se in terapia anticoagulante: il PT deve essere entro l'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non in terapia anticoagulante: tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve essere entro l'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Sieronegativo per antigene/anticorpo (Ag/Ab) combinato dell'HIV, virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV) attivo (antigene di superficie negativo) OPPURE

  • Se sieropositivo per HIV, HCV o HBV, deve essere eseguita la quantificazione degli acidi nucleici. La carica virale deve essere non rilevabile.

I pazienti infetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio

• Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i requisiti dei titoli delle malattie infettive

  • Nota: I test per le malattie infettive devono essere eseguiti entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia dello studio
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza urinario o sierico negativo. Se il test urinario è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico

• Accordo da parte di femmine e maschi in età fertile* di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o astenersi dai rapporti eterosessuali per il corso dello studio e dopo il completamento del trattamento dello studio come descritto separatamente per maschi e femmine.

  • Le partecipanti di sesso femminile devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di gemcitabina, 9 mesi dopo l'ultima dose di oxaliplatino, e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, 12 mesi dopo la dose finale di epcoritamab e 3 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale sia più lungo. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.

    • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura tubarica bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e dispositivi intrauterini di rame.
    • I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo barriera.

  • Per i partecipanti di sesso maschile: accordo di rimanere astinenti (astenendosi dai rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi, e accordo di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

    • Con una partner femminile in età fertile o partner femminili in gravidanza, i partecipanti di sesso maschile devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo più un ulteriore metodo contraccettivo che insieme risultino in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab, 6 mesi dopo l'ultima dose di oxaliplatino, 3 mesi dopo l'ultima dose di gemcitabina, 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, o 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale sia più lungo. I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo.
    • Se una partner femminile rimane incinta o sospetta di essere incinta durante il trattamento o entro 12 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio, l'Investigatore deve essere informato immediatamente. L'Investigatore potrebbe voler seguire la gravidanza e potrebbe chiedere alla partner femminile di firmare un modulo di consenso in modo che l'Investigatore o il suo delegato possa raccogliere informazioni sull'esito della gravidanza.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es., metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi adeguati.
  • Età fertile definita come non essere permanentemente sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non essere libero da mestruazioni per > 1 anno (solo donne). Secondo questa definizione, una partecipante di sesso femminile con legatura tubarica è considerata in età fertile.
  • Età fertile definita come non essere sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non essere libero da mestruazioni per > 1 anno (solo donne)
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Raggiunta risposta obiettiva secondo la classificazione di Lugano 2014 alla fine del salvataggio
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Assenza di tossicità non correlata non presente al basale che potrebbe influire negativamente sulla partecipazione/somministrazione di epcoritamab
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Recuperato dalle tossicità dell'ASCT nei pazienti che hanno ricevuto ASCT. Inclusi: stato ambulatoriale, capacità di bere e mangiare normalmente, e non necessità di idratazione endovenosa prima del ciclo 1 giorno 1 della terapia di consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Inizierà il trattamento tra il giorno +30 e il giorno +60 post-ASCT o post fine della terapia di salvataggio in quelli con CR/PR ma non procedono all'ASCT
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 entro il periodo di screening
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: ANC ≥ 1.000/mm^3 entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Piastrine ≥ 75.000/mm^3 entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Bilirubina sierica totale ≤ 1,5X limite superiore del normale (ULN), OPPURE se malattia di Gilbert: ≤ 3X ULN, entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 x ULN, OPPURE se coinvolgimento epatico da linfoma: AST ≤ 5 x ULN, entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 x ULN, OPPURE se coinvolgimento epatico da linfoma: ALT ≤ 5 x ULN, entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Clearance della creatinina di ≥ 40 mL/min entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Nessuna infezione attiva ≥ grado 3 entro 14 giorni prima del giorno 1 del consolidamento
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Nessun altro tumore maligno attivo che richieda terapia. Eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito terapia potenzialmente curativa, o cancro cervicale in situ
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Nessuna malattia cardiaca sintomatica (inclusa disfunzione ventricolare sintomatica, malattia coronarica sintomatica e aritmie sintomatiche), evento cerebrovascolare/ictus o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Nessun coinvolgimento del sistema nervoso centrale da linfoma, incluso coinvolgimento leptomeningeo
• CONSOLIDAMENTO CON EPCORITAMAB: Nessuna storia di o attuale leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Criteri di esclusione:

• Trapianto autologo o allogenico di cellule staminali entro 1 anno prima del giorno 1 della terapia dello studio
• Chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia entro 21 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia più breve per la terapia non radiante) prima del giorno 1 della terapia dello studio, diverso da un singolo ciclo di R-GemOx
• Ha ricevuto o pianifica di ricevere radioterapia tranne per radiazioni palliative a lesioni non target o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del giorno 1 della terapia dello studio
• Precedente trapianto di organo solido

• Vaccinazione con vaccini vivi entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco dello studio o si prevede di aver bisogno di qualsiasi vaccinazione viva durante la partecipazione allo studio, compresi almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

  • I vaccini adenovirali non replicanti COVID-19 sono consentiti con un periodo minimo di 3 giorni tra il vaccino e una dose del trattamento dello studio
• Uso attivo di farmaci noti per diminuire il numero o l'attività delle cellule T o altri farmaci immunosoppressivi concomitanti entro 5 emivite o 28 giorni, a seconda di quale sia più lungo, prima della randomizzazione, tranne fino a 20 mg di prednisone al giorno o equivalente
• Coinvolgimento noto attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma, incluso coinvolgimento leptomeningeo
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, come aritmia incontrollata, o insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dallo screening
• Malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite attiva, abuso attuale di alcol o cirrosi
• Storia di reazioni allergiche gravi o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali o bispecifici anti CD20, o nota allergia significativa o intolleranza a qualsiasi componente o costituente eccipiente del trattamento dello studio (e dei loro eccipienti) e/o altri prodotti della stessa classe
• Malattia clinicamente significativa non controllata
• Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici sistemici
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o altra infezione nota attiva (escluse infezioni fungine dei letti ungueali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio
• Disturbo convulsivo attuale che richiede terapia
• Neuropatia periferica (sensoriale) grado > 1 ad eccezione della neuropatia direttamente correlata al linfoma (ad es., compressione nervosa da tumore)
• Altro tumore maligno attivo. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Chirurgia maggiore recente (entro 4 settimane) prima dell'inizio della terapia dello studio, diversa da quella per diagnosi
• Infezione nota attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con precedente infezione da HBV (definita come antigene di superficie HBV [HBsAg] negativo e anticorpo core dell'epatite B [HBcAb] positivo) sono eleggibili se il DNA dell'HBV non è rilevabile. I pazienti positivi per anticorpi dell'HCV sono eleggibili se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. I test devono essere eseguiti solo in pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Infezione nota attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi soggetti che hanno una carica virale dell'HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4 > 200 e sono in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). I test devono essere eseguiti solo in pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Malattia attiva (sintomatica) da citomegalovirus (CMV)
• Tubercolosi (TB) attiva o storia di trattamento completato per TB attiva negli ultimi 12 mesi
• Storia di o attuale leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Tossicità da precedente terapia anticancro che non si sono risolte a grado 0 o 1 della Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 (CTCAE v5.0), ad eccezione dell'alopecia
• Solo femmine: Gravidanza o allattamento
• Incapace di tollerare iniezioni SC
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dell'Investigatore, controindichi la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di preoccupazioni di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Partecipanti potenziali che, a giudizio dell'investigatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (inclusi problemi di conformità relativi a fattibilità/logistica)