Эпкоритамаб, Ритуксимаб, Гемцитабин и Оксалиплатин (R-GemOx) в качестве салвейдж-терапии перед аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для лечения рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или законного представителя.

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководствами

• Согласие на использование архивной ткани из диагностических биопсий опухоли

  • Если недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования
• Возраст: ≥ 18 лет
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Гистологически подтвержденный диагноз ДВККЛ, неуточненный (NOS), трансформация индолентной В-клеточной лимфомы, высокозлокачественной В-клеточной лимфомы (HGBCL), NOS, первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (PMBCL)

• Биопсией подтвержденное рецидивирующее или рефрактерное заболевание после 1 предыдущей линии химиоиммунотерапии и:

  • Пациенты, наивные к CAR (Когорта 1)

    • Если первично рефрактерные или рецидивировали в течение 12 месяцев и не подходят для или не желают проходить терапию CD19-направленными CAR-T-клетками
    • Если рецидив произошел позже 12 месяцев

  • Пациенты с опытом CAR-терапии (Когорта 2)

    • Если рецидивировали или рефрактерны к терапии CD19-направленными CAR-T-клетками
• Измеримое заболевание по данным компьютерной томографии (КТ), определяемое как узловое образование более 1,5 см по наибольшей оси или экстранодальное образование более 1,0 см по наибольшей оси, И исходная позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) должна демонстрировать позитивное поражение, совместимое с анатомическими опухолевыми очагами, определенными на КТ
• Считаются подходящими для высокодозной химиотерапии с последующей АСКТ
• Полностью восстановились от острых токсических эффектов (кроме алопеции) до ≤ 1 степени после предыдущей противоопухолевой терапии
• Позитивны по CD20 по данным иммуногистохимии

• Без вовлечения костного мозга: Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Факторы роста не разрешены в течение 14 дней до оценки АНЧ, если цитопения не является вторичной по отношению к вовлечению заболевания

• Без вовлечения костного мозга: Тромбоциты ≥ 100,000/мм^3. При вовлечении костного мозга: Тромбоциты ≥ 75,000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Переливания тромбоцитов не разрешены в течение 14 дней до оценки тромбоцитов, если цитопения не является вторичной по отношению к вовлечению заболевания

• Гемоглобин ≥ 8г/дл

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Переливания эритроцитов не разрешены в течение 14 дней до оценки гемоглобина, если цитопения не является вторичной по отношению к вовлечению заболевания

• Общий билирубин ≤ 1.5 X верхней границы нормы (ВГН)

  • Если вовлечение печени лимфомой или болезнь Жильбера: ≤ 3 X ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3.0 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3.0 x ВГН
• Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по 24-часовому анализу мочи или формуле Кокрофта-Голта
• Если не получают антикоагулянты: Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5 x ВГН. Если на антикоагулянтной терапии: ПВ должно быть в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов
• Если не получают антикоагулянты: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 x ВГН. Если на антикоагулянтной терапии: АЧТВ должно быть в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов

• Серонегативны по комбинации антигена/антитела ВИЧ (Ag/Ab), вирусу гепатита C (ВГC), активному вирусу гепатита B (ВГB) (поверхностный антиген отрицательный) ИЛИ

  • Если серопозитивны по ВИЧ, ВГC или ВГB, должно быть проведено количественное определение нуклеиновых кислот. Вирусная нагрузка должна быть неопределяемой.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией на эффективной антиретровирусной терапии с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев имеют право на участие в этом исследовании

• Соответствует другим институциональным и федеральным требованиям к титрам инфекционных заболеваний

  • Примечание: Тестирование на инфекционные заболевания должно быть выполнено в течение 28 дней до дня 1 терапии исследования
• Женщины детородного потенциала (ЖДП): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке. Если тест мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность в сыворотке

• Согласие женщин и мужчин детородного потенциала* использовать эффективный метод контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов в течение исследования и после завершения исследования, как описано ниже отдельно для мужчин и женщин.

  • Женщины-участницы должны оставаться воздержанными или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в период лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы гемцитабина, 9 месяцев после последней дозы оксалиплатина и 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба, 12 месяцев после последней дозы эпкоритамба и 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.

    • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормональные внутриматочные устройства и медные внутриматочные устройства.
    • Гормональные методы контрацепции должны быть дополнены барьерным методом.

  • Для мужчин-участников: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать методы контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    • С женщиной-партнершей детородного потенциала или беременной женщиной-партнершей мужчины-участники должны оставаться воздержанными или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, которые вместе дают частоту неудач < 1% в год в период лечения и не менее 12 месяцев после последней дозы эпкоритамба, 6 месяцев после последней дозы оксалиплатина, 3 месяцев после последней дозы гемцитабина, 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба или 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше. Мужчины-участники должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
    • Если женщина-партнерша забеременеет или заподозрит беременность во время лечения или в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства, Исследователь должен быть немедленно проинформирован. Исследователь может захотеть наблюдать за беременностью и может попросить женщину-партнершу подписать форму согласия, чтобы Исследователь или уполномоченное лицо могли собирать информацию об исходе беременности.
  • Надежность полового воздержания должна оцениваться в отношении продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни индивидуума. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются адекватными методами контрацепции.
  • Детородный потенциал определяется как не являющийся постоянно хирургически стерилизованным (мужчины и женщины) или не имеющий менструаций более > 1 года (только женщины). Согласно этому определению, женщина-участница с перевязанными маточными трубами считается имеющей детородный потенциал.
  • Детородный потенциал определяется как не являющийся хирургически стерилизованным (мужчины и женщины) или не имеющий менструаций более > 1 года (только женщины)
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Достигнут объективный ответ по классификации Лугано 2014 года в конце сальважной терапии
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Отсутствие несвязанной токсичности, отсутствовавшей на исходном уровне, которая может неблагоприятно повлиять на участие/введение эпкоритамба
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Восстановление от токсичностей АСКТ у пациентов, получивших АСКТ. Включая: амбулаторный статус, способность нормально пить и есть и не нуждаться во внутривенной гидратации до цикла 1 дня 1 консолидирующей терапии
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Начнут лечение между днем +30 и днем +60 после АСКТ или после окончания сальважной терапии у тех, у кого есть ПР/ЧО, но не переходят к АСКТ
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: ECOG ≤ 2 в период скрининга
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: АНЧ ≥ 1,000/мм^3 в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Тромбоциты ≥ 75,000/мм^3 в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Общий билирубин сыворотки ≤ 1.5X верхней границы нормы (ВГН), ИЛИ если болезнь Жильбера: ≤ 3X ВГН, в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: АСТ ≤ 2.5 x ВГН, ИЛИ если вовлечение печени лимфомой: АСТ ≤ 5 x ВГН, в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: АЛТ ≤ 2.5 x ВГН, ИЛИ если вовлечение печени лимфомой: АЛТ ≤ 5 x ВГН, в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Нет активной инфекции ≥ 3 степени в течение 14 дней до дня 1 консолидации
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Нет другого активного злокачественного новообразования, требующего терапии. Исключения включают базальноклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, прошедший потенциально излечивающую терапию, или рак шейки матки in situ
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Нет симптоматического заболевания сердца (включая симптоматическую дисфункцию желудочков, симптоматическую ишемическую болезнь сердца и симптоматические аритмии), цереброваскулярного события/инсульта или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Нет вовлечения центральной нервной системы лимфомой, включая лептоменингеальное вовлечение
• КОНСОЛИДАЦИЯ ЭПКОРИТАМБОМ: Нет истории или текущей прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)

Критерии исключения:

• Аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 1 года до дня 1 терапии исследования
• Химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия в течение 21 дня или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче для нерадиационной терапии) до дня 1 терапии исследования, кроме одного цикла R-GemOx
• Получал или планирует получить лучевую терапию, кроме паллиативного облучения неталевых поражений, или большую операцию в течение 4 недель до дня 1 терапии исследования
• Предыдущая трансплантация солидных органов

• Вакцинация живыми вакцинами в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата или ожидается необходимость любой живой вакцинации во время участия в исследовании, включая не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

  • Нереплицирующиеся аденовирусные вакцины против COVID-19 разрешены с минимальным интервалом в 3 дня между вакциной и дозой исследуемого лечения
• Активное использование лекарств, известных снижающих количество или активность Т-клеток, или других сопутствующих иммуносупрессивных препаратов в течение 5 периодов полувыведения или 28 дней, в зависимости от того, что дольше, до рандомизации, кроме преднизона до 20 мг ежедневно или эквивалента
• Известное активное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой, включая лептоменингеальное вовлечение
• В настоящее время активное, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, или сердечная недостаточность III-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или история инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до скрининга
• Клинически значимое заболевание печени, включая активный гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на терапию моноклональными или биспецифическими антителами против CD20, или известная значительная аллергия или непереносимость любого компонента или вспомогательных веществ исследуемого лечения (и их эксципиентов) и/или других продуктов того же класса
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Активная неконтролируемая инфекция, требующая системных антибиотиков
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (исключая грибковые инфекции ногтевых лож) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения
• Текущее судорожное расстройство, требующее терапии
• Периферическая (сенсорная) нейропатия степени > 1, за исключением нейропатии, непосредственно связанной с лимфомой (например, сдавление нерва опухолью)
• Другое активное злокачественное новообразование. Пациенты с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественное течение или лечение которого не имеет потенциала помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании
• Недавняя большая операция (в течение 4 недель) до начала терапии исследования, кроме диагностической
• Известная активная инфекция вируса гепатита B (ВГB) или вируса гепатита C (ВГC). Пациенты с перенесенной инфекцией ВГB (определяемой как отрицательный поверхностный антиген ВГB [HBsAg] и положительное ядерное антитело ВГB [HBcAb]) имеют право на участие, если ДНК ВГB неопределяема. Пациенты, положительные по антителам к ВГC, имеют право на участие, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГC. Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекции или контакты
• Известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Субъекты, у которых есть неопределяемая или неизмеримая вирусная нагрузка ВИЧ с CD4 > 200 и которые принимают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), допускаются. Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекции или контакты
• Активное (симптоматическое) заболевание цитомегаловируса (ЦМВ)
• Активный туберкулез (ТБ) или история завершенного лечения активного ТБ в течение последних 12 месяцев
• История или текущая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
• Токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени 0 или 1 по Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAE v5.0), за исключением алопеции
• Только для женщин: Беременность или грудное вскармливание
• Неспособность переносить подкожные инъекции
• Любое другое состояние, которое, по мнению Исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании из-за проблем безопасности с процедурами клинического исследования
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут не быть в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая проблемы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)