Epcoritamab, rituximab, gemcitabina y oxaliplatino (R-GemOx) como terapia de rescate antes del trasplante autólogo de células madre para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legal autorizado.

  • El asentimiento, cuando sea apropiado, se obtendrá según las directrices institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido archivado de biopsias tumorales diagnósticas.

  • Si no está disponible, se pueden conceder excepciones con la aprobación del investigador principal (IP) del estudio.
• Edad: ≥ 18 años.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma B difuso de células grandes (DLBCL), no especificado (NOS), transformación de linfoma B indolente, linfoma B de alto grado (HGBCL), NOS, linfoma B primario de mediastino de células grandes (PMBCL).

• Enfermedad recidivante o refractaria comprobada por biopsia después de 1 línea previa de quimioinmunoterapia y:

  • Pacientes naïve a CAR (Cohorte 1)

    • Si son refractarios primarios, o recaen dentro de los 12 meses y no son elegibles o no están dispuestos a someterse a terapia con células T CAR dirigidas a CD19.
    • Si recaen más allá de los 12 meses.

  • Pacientes con experiencia en CAR (Cohorte 2)

    • Si recaen o son refractarios a la terapia con células T CAR dirigidas a CD19.
• Enfermedad medible en tomografía computarizada (TC), definida como un sitio nodal mayor de 1,5 cm en el eje más largo o un sitio extranodal mayor de 1,0 cm en el eje más largo Y la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) basal debe demostrar una lesión positiva compatible con los sitios tumorales anatómicos definidos por TC.
• Considerado elegible para quimioterapia de alta dosis seguida de ASCT.
• Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a ≤ grado 1 de la terapia anticancerosa previa.
• Positivo para CD20 por inmunohistoquímica.

• Sin afectación de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm³.

  • NOTA: No se permite el uso de factores de crecimiento dentro de los 14 días previos a la evaluación del RAN a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• Sin afectación de la médula ósea: plaquetas ≥ 100.000/mm³. Con afectación de la médula ósea: plaquetas ≥ 75.000/mm³.

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 14 días previos a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL.

  • NOTA: No se permiten transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 14 días previos a la evaluación de hemoglobina a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior de lo normal (LSN).

  • Si hay afectación hepática por linfoma, o enfermedad de Gilbert: ≤ 3 X LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN.
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN.
• Aclaramiento de creatinina de ≥ 45 mL/min según prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault.
• Si no recibe anticoagulantes: razón normalizada internacional (INR) O tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN. Si está en terapia anticoagulante: el TP debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1,5 x LSN. Si está en terapia anticoagulante: el TTPa debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

• Seronegativo para la combinación de antígeno/anticuerpo del VIH (Ag/Ab), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) O

  • Si es seropositivo para VIH, VHC o VHB, debe realizarse cuantificación de ácido nucleico. La carga viral debe ser indetectable.

Los pacientes infectados por VIH en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.

• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para los requisitos de título de enfermedades infecciosas.

  • Nota: Las pruebas de enfermedades infecciosas deben realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 de la terapia del estudio.
• Mujeres con potencial de embarazo (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo por parte de mujeres y hombres con potencial de embarazo* de usar un método anticonceptivo efectivo o abstenerse de relaciones heterosexuales durante el curso del estudio y después de la finalización del tratamiento del estudio como se describe a continuación por separado para hombres y mujeres.

  • Las participantes femeninas deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de gemcitabina, 9 meses después de la última dosis de oxaliplatino, y 12 meses después de la última dosis de rituximab, 12 meses después de la dosis final de epcoritamab y 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (según corresponda), lo que sea más largo. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

    • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
    • Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera.

  • Para participantes masculinos: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acordar abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    • Con una pareja femenina con potencial de embarazo o parejas femeninas embarazadas, los participantes masculinos deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis de epcoritamab, 6 meses después de la última dosis de oxaliplatino, 3 meses después de la última dosis de gemcitabina, 12 meses después de la última dosis de rituximab, o 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (según corresponda), lo que sea más largo. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.
    • Si una pareja femenina queda embarazada o sospecha estar embarazada durante el tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de la intervención del ensayo, se debe informar inmediatamente al Investigador. El Investigador puede querer seguir el embarazo y puede pedir a la pareja femenina que firme un formulario de consentimiento para que el Investigador o su designado pueda recopilar información sobre el resultado del embarazo.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulatorios) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos adecuados.
  • Potencial de embarazo definido como no estar permanentemente esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres). Según esta definición, una participante femenina con ligadura de trompas se considera con potencial de embarazo.
  • Potencial de embarazo definido como no estar esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres).
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Logró respuesta objetiva según la Clasificación de Lugano 2014 al final del rescate.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Ausencia de toxicidad no relacionada no presente al inicio que pueda afectar negativamente la participación/administración de epcoritamab.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Recuperado de las toxicidades del ASCT en pacientes que recibieron ASCT. Incluyendo: estado ambulatorio, capaz de beber y comer normalmente, y no necesita hidratación intravenosa antes del ciclo 1 día 1 de la terapia de consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Iniciará el tratamiento entre el día +30 y el día +60 post-ASCT o post final de la terapia de rescate en aquellos con RC/RP que no proceden a ASCT.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 dentro del período de selección.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: RAN ≥ 1.000/mm³ dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Plaquetas ≥ 75.000/mm³ dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Bilirrubina sérica total ≤ 1,5X límite superior de lo normal (LSN), O si enfermedad de Gilbert: ≤ 3X LSN, dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 x LSN, O si afectación hepática por linfoma: AST ≤ 5 x LSN, dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 x LSN, O si afectación hepática por linfoma: ALT ≤ 5 x LSN, dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Aclaramiento de creatinina de ≥ 40 mL/min dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Sin infección activa ≥ grado 3 dentro de los 14 días previos al día 1 de la consolidación.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Sin otra neoplasia maligna activa que requiera terapia. Las excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que ha recibido terapia potencialmente curativa, o cáncer cervical in situ.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Sin enfermedad cardíaca sintomática (incluyendo disfunción ventricular sintomática, enfermedad arterial coronaria sintomática y arritmias sintomáticas), evento cerebrovascular/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Sin afectación del sistema nervioso central por linfoma, incluyendo afectación leptomeníngea.
• CONSOLIDACIÓN CON EPCORITAMAB: Sin antecedentes o leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) actual.

Criterios de exclusión:

• Trasplante de células madre autólogo o alogénico dentro de 1 año antes del día 1 de la terapia del estudio.
• Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 21 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto para terapia no radiactiva) antes del día 1 de la terapia del estudio, excepto un solo ciclo de R-GemOx.
• Ha recibido o planea recibir radioterapia excepto para radiación paliativa a lesiones no objetivo o cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al día 1 de la terapia del estudio.
• Trasplante de órgano sólido previo.

• Vacunación con vacunas vivas dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio o se espera que necesite cualquier vacuna viva durante la participación en el estudio, incluyendo al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

  • Las vacunas no replicantes de adenovirus COVID-19 están permitidas con un período mínimo de 3 días entre la vacuna y una dosis del tratamiento del estudio.
• Uso activo de medicamentos conocidos por disminuir el número o actividad de células T u otra medicación inmunosupresora concurrente dentro de 5 vidas medias o 28 días, lo que sea más largo, antes de la aleatorización, excepto hasta 20 mg de prednisona diarios o equivalente.
• Afectación conocida del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluyendo afectación leptomeníngea.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, o insuficiencia cardíaca clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses de la selección.
• Enfermedad hepática clínicamente significativa, incluyendo hepatitis activa, abuso actual de alcohol o cirrosis.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a terapia con anticuerpos monoclonales o biespecíficos anti CD20, o alergia o intolerancia significativa conocida a cualquier componente o constituyente excipiente del tratamiento del estudio (y sus excipientes) y/u otros productos de la misma clase.
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Infección activa no controlada que requiera antibióticos sistémicos.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluyendo infecciones fúngicas de lechos ungueales) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Trastorno convulsivo actual que requiera terapia.
• Neuropatía periférica (sensorial) grado > 1, excepto neuropatía relacionada directamente con el linfoma (por ejemplo, compresión nerviosa por tumor).
• Otra neoplasia maligna activa. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo.
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas) antes del inicio de la terapia del estudio, excepto para diagnóstico.
• Infección conocida activa por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección pasada por VHB (definida como antígeno de superficie del VHB [HBsAg] negativo y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles si el ADN del VHB es indetectable. Los pacientes que son positivos para anticuerpos del VHC son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Las pruebas deben realizarse solo en pacientes sospechosos de tener infecciones o exposiciones.
• Infección conocida activa por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten sujetos que tienen una carga viral de VIH indetectable o no cuantificable con CD4 > 200 y están en medicación de terapia antirretroviral altamente activa (TARAA). Las pruebas deben realizarse solo en pacientes sospechosos de tener infecciones o exposiciones.
• Enfermedad activa (sintomática) por citomegalovirus (CMV).
• Tuberculosis (TB) activa o antecedentes de tratamiento completado para TB activa dentro de los últimos 12 meses.
• Antecedentes o leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) actual.
• Toxicidades de terapia anticancerosa previa que no se hayan resuelto a grado 0 o 1 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos versión 5.0 (CTCAE v5.0), con la excepción de alopecia.
• Solo mujeres: Embarazadas o en período de lactancia.
• Incapaz de tolerar inyecciones subcutáneas.
• Cualquier otra condición que, en el juicio del Investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Participantes prospectivos que, en opinión del investigador, pueden no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluyendo problemas de cumplimiento relacionados con factibilidad/logística).