Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabin och Oxaliplatin (R-GemOx) som räddningsterapi före autolog stamcellstransplantation vid behandling av återfallande/refraktär diffus storcellig B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller lagligt auktoriserad representant.

  • Samtycke (assent), när det är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

• Samtycke att tillåta användning av arkivvävnad från diagnostiska tumörbiopsier

  • Om ej tillgängligt kan undantag beviljas med studieansvarig forskare (PI) godkännande
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologiskt bekräftad diagnos av DLBCL, not-otherwise specified (NOS), transformation av indolent B-cellslymfom, High grade B-cell lymphoma (HGBCL), NOS, primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMBCL)

• Biopsibekräftad återfall eller refraktär sjukdom efter 1 tidigare linje av kemoimmunterapi och:

  • CAR-naiva patienter (Kohort 1)

    • Om primärt refraktär, eller återfall inom 12 månader och är oberättigade till eller ovilliga att genomgå CD19-riktad CAR-T-cellsterapi
    • Om återfall efter 12 månader

  • CAR-erfarna patienter (Kohort 2)

    • Om återfall eller refraktär mot CD19-riktad CAR T-cellsterapi
• Mätbar sjukdom vid datortomografi (CT)-undersökning, definierad som en nodal plats större än 1,5 cm i den längsta axeln eller en extranodal plats större än 1,0 cm i den längsta axeln OCH baslinje-fluorodeoxiglukos-positronemissionstomografi (FDG-PET) måste visa positiv lesion kompatibel med CT-definierade anatomiska tumörplatser
• Ansedd berättigad till högdoskemoterapi följt av ASCT
• Fullt återhämtad från akuta toxiska effekter (utom alopeci) till ≤ grad 1 från tidigare anticancertherapi
• Positiv för CD20 vid immunhistokemi

• Utan benmärgsinvolvering: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • OBS: Tillväxtfaktor är inte tillåten inom 14 dagar från ANC-bedömning om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinvolvering

• Utan benmärgsinvolvering: Trombocyter ≥ 100 000/mm^3.
  Med benmärgsinvolvering: Trombocyter ≥ 75 000/mm^3

  • OBS: Trombocyttransfusioner är inte tillåtna inom 14 dagar från trombocyttbedömning om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinvolvering

• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

  • OBS: Röda blodcellstransfusioner är inte tillåtna inom 14 dagar från hemoglobinbedömning om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinvolvering

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)

  • Om leverskada av lymfom, eller Gilberts sjukdom: ≤ 3 × ULN
• Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN
• Kreatininclearance på ≥ 45 mL/min per 24-timmars urinprov eller Cockcroft-Gault-formeln
• Om inte antikoagulantia tas: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  Om på antikoagulantsterapi: PT måste vara inom terapeutiskt område för avsedd användning av antikoagulantia
• Om inte antikoagulantia tas: Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
  Om på antikoagulantsterapi: aPTT måste vara inom terapeutiskt område för avsedd användning av antikoagulantia

• Seronegativ för HIV-antigen/antikropp (Ag/Ab) combo, hepatit C-virus (HCV), aktivt hepatit B-virus (HBV) (ytaantigen negativt) ELLER

  • Om seropositiv för HIV, HCV eller HBV, måste nukleinsyrkvantifiering utföras.
    Viral belastning måste vara odetekterbar.

HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral belastning inom 6 månader är berättigade till denna studie

• Uppfyller andra institutionella och federala krav för infektionssjukdomstitrekrav

  • OBS Infektionssjukdomstestning ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av studietherapi
• Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest.
  Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Överenskommelse av kvinnor och män i barnafödande ålder* att använda en effektiv metod för födelsekontroll eller avstå från heterosexuellt samlag under studiens gång och efter avslutad studiebehandling enligt nedan separat för män och kvinnor.

  • Kvinnliga deltagare måste förbli avhållsamma eller använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av gemcitabin, 9 månader efter sista dosen av oxaliplatin, och 12 månader efter sista dosen av rituximab, 12 månader efter sista dosen av epcoritamab och 3 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre.
    Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.

    • Exempel på preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubarligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och kopparintrauterina enheter.
    • Hormonella preventivmedel måste kompletteras med en barriärmetod.

  • För manliga deltagare: överenskommelse att förbli avhållsamma (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och samtycka att avstå från att donera spermier, enligt nedan:

    • Med en kvinnlig partner i barnafödande ålder eller gravida kvinnliga partner, måste manliga deltagare förbli avhållsamma eller använda kondom plus ytterligare ett preventivmedel som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 12 månader efter sista dosen av epcoritamab, 6 månader efter sista dosen av oxaliplatin, 3 månader efter sista dosen av gemcitabin, 12 månader efter sista dosen av rituximab, eller 2 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längre.
      Manliga deltagare måste avstå från att donera spermier under samma period.
    • Om en kvinnlig partner blir gravid eller misstänker graviditet under behandling eller inom 12 månader efter sista dosen av studieinterventionen, måste undersökningsledaren informeras omedelbart.
      Undersökningsledaren kan vilja följa graviditeten och kan be den kvinnliga partnern att underteckna ett samtyckesformulär så att undersökningsledaren eller utsedd kan samla information om graviditetens utfall.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till kliniska studiens varaktighet och individens föredragna och vanliga livsstil.
    Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symptotermisk eller postägglossningsmetoder) och utdragning är inte tillräckliga preventivmetoder.
  • Barnafödande ålder definierad som inte permanent kirurgiskt steriliserad (män och kvinnor) eller inte har varit fri från menstruation i > 1 år (endast kvinnor).
    Enligt denna definition anses en kvinnlig deltagare med tubarligering vara i barnafödande ålder.
  • Barnafödande ålder definierad som inte kirurgiskt steriliserad (män och kvinnor) eller inte har varit fri från menstruation i > 1 år (endast kvinnor)
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Uppnådd objektiv respons enligt 2014 Lugano-klassificering vid slutet av salvage
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Frånvaro av orelaterad toxicitet som inte var närvarande vid baslinje som kan påverka deltagande/administration av epcoritamab negativt
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Återhämtad från ASCT-toxiciteter hos patienter som fått ASCT.
  Inkluderar: utpatientstatus, förmåga att dricka och äta normalt, och behöver inte intravenös hydrering före cykel 1 dag 1 av konsolideringsterapi
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Kommer att inleda behandling mellan dag +30 och dag +60 post-ASCT eller post slutet av salvageterapi hos de med CR/PR som inte fortsätter till ASCT
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 inom screeningsperioden
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: ANC ≥ 1 000/mm^3 inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Trombocyter ≥ 75 000/mm^3 inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), ELLER om Gilberts sjukdom: ≤ 3 × ULN, inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 × ULN, ELLER om leverskada av lymfom: AST ≤ 5 × ULN, inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 × ULN, ELLER om leverskada av lymfom: ALT ≤ 5 × ULN, inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Kreatininclearance på ≥ 40 mL/min inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen aktiv ≥ grad 3 infektion inom 14 dagar före dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen annan aktiv malignitet som kräver terapi.
  Undantag inkluderar basalcells cancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt kurativ terapi, eller in situ cervixcancer
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen symtomgivande hjärtsjukdom (inklusive symtomgivande ventrikulär dysfunktion, symtomgivande kranskärlssjukdom och symtomgivande arytmier), cerebrovaskulär händelse/stroke eller hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen centralnervös systeminvolvering av lymfom, inklusive leptomeningeal involvering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen historia av eller aktuell progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Exklusionskriterier:

• Autolog eller allogen stamcellstransplantation inom 1 år före dag 1 av studietherapi
• Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi inom 21 dagar eller fem halveringstider (vilket som är kortare för icke-strålningsterapi) före dag 1 av studietherapi annat än en enskild cykel av R-GemOx
• Har fått eller planerar att få strålbehandling utom för palliativ strålning till icke-målläsioner eller större kirurgi inom 4 veckor före dag 1 av studietherapi
• Tidigare transplantation av fast organ

• Vaccination med levande vacciner inom 4 veckor av första dosen av studieläkemedel eller förväntas behöva något levande vaccin under studie deltagande inklusive minst 3 månader efter sista dosen av studiebehandling.

  • COVID-19 icke-replikerande adenovirusvacciner är tillåtna med en minsta period på 3 dagar mellan vaccinet och en dos av studiebehandling
• Aktiv läkemedelsanvändning känd för att minska T-cell antal eller aktivitet eller annan samtidig immunosuppressiv medicinering inom 5 halveringstider eller 28 dagar, beroende på vilket som är längre, före randomisering utom upp till 20 mg prednison dagligen eller ekvivalent
• Känd aktiv centralnervös system (CNS) involvering av lymfom, inklusive leptomeningeal involvering
• Aktuell aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom okontrollerad arytmi, eller New York Heart Association (NYHA) hjärtsvikt klass III-IV, eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina, eller akut koronart syndrom inom 6 månader från screening
• Kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv hepatit, aktuellt alkoholmissbruk, eller cirros
• Historia av svåra allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot anti CD20 monoklonal eller bi-specifik antikroppsterapi, eller känd signifikant allergi eller intolerans mot någon komponent eller hjälpämnesbeståndsdel av studiebehandlingen (och deras hjälpämnen) och/eller andra produkter i samma klass
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Aktiv okontrollerad infektion som kräver systemiska antibiotika
• Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitär eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandling
• Aktuell epilepsi som kräver terapi
• Perifer (sensorisk) neuropati grad > 1 med undantag för neuropati relaterad direkt till lymfom (t.ex. nervkompression från tumör)
• Annan aktiv malignitet.
  Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektivitetsbedömningen av det undersökta regimen är berättigade till denna studie
• Nyligen större kirurgi (inom 4 veckor) före start av studietherapi, annat än för diagnos
• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion.
  Patienter med tidigare HBV-infektion (definierad som negativt HBV-ytaantigen [HBsAg] och positivt hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) är berättigade om HBV-DNA är odetekterbar.
  Patienter som är positiva för HCV-antikropp är berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
  Testning ska endast göras hos patienter misstänkta för infektioner eller exponeringar
• Känd aktiv humant immunbristvirus (HIV) infektion.
  Deltagare som har en odetekterbar eller okvantifierbar HIV-viral belastning med CD4 > 200 och är på högeffektiv antiretroviral terapi (HAART) medicinering tillåts.
  Testning ska endast göras hos patienter misstänkta för infektioner eller exponeringar
• Aktiv (symtomgivande) cytomegalovirus (CMV) sjukdom
• Aktiv tuberkulos (TB) eller historia av avslutad behandling för aktiv TB inom de senaste 12 månaderna
• Historia av eller aktuell progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Toxiciteter från tidigare anticancertherapi som inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5.0) grad 0 eller 1, med undantag av alopeci
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Oförmögna att tolerera SC-injektioner
• Något annat tillstånd som, enligt undersökningsledarens bedömning, kontraindicerar patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt undersökningsledarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)