Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin (R-GemOx) als Salvage-Therapie vor autologer Stammzelltransplantation zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einwilligungserklärung des Teilnehmers und/oder des gesetzlichen Vertreters.

  • Bei Bedarf wird eine Einwilligung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien.

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienhauptprüfers (PI) gewährt werden.
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisch bestätigte Diagnose von DLBCL, nicht anderweitig spezifiziert (NOS), Transformation eines indolenten B-Zell-Lymphoms, hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL), NOS, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL)

• Biopsie-bewiesene rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach 1 vorherigen Linie einer Chemoimmuntherapie und:

  • CAR-naive Patienten (Kohorte 1)

    • Falls primär refraktär oder innerhalb von 12 Monaten rezidiviert und für eine CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie nicht geeignet oder nicht bereit, diese zu durchlaufen.
    • Falls nach mehr als 12 Monaten rezidiviert.

  • CAR-erfahrene Patienten (Kohorte 2)

    • Falls rezidiviert oder refraktär gegenüber einer CD19-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie.
• Messbare Erkrankung im Computertomographie (CT)-Scan, definiert als ein nodaler Herd größer als 1,5 cm in der längsten Achse oder ein extranodaler Herd größer als 1,0 cm in der längsten Achse UND die Baseline-Fluorodesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) muss eine positive Läsion zeigen, die mit den CT-definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel ist.
• Als geeignet für eine hochdosierte Chemotherapie gefolgt von ASCT angesehen.
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 der vorherigen Antikrebstherapie.
• Positiv für CD20 durch Immunhistochemie.

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³

  • HINWEIS: Wachstumsfaktoren sind innerhalb von 14 Tagen nach der ANC-Bewertung nicht erlaubt, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen.

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten ≥ 100.000/mm³. Mit Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten ≥ 75.000/mm³

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 14 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht erlaubt, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen.

• Hämoglobin ≥ 8g/dL

  • HINWEIS: Erythrozytentransfusionen sind innerhalb von 14 Tagen nach der Hämoglobinbewertung nicht erlaubt, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen.

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X obere Grenze des Normalwerts (ULN)

  • Bei Leberbeteiligung durch Lymphom oder Morbus Gilbert: ≤ 3 X ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
• Kreatinin-Clearance von ≥ 45 mL/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn keine Antikoagulanzien eingenommen werden: International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN. Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Wenn keine Antikoagulanzien eingenommen werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Bei Antikoagulanzientherapie: aPTT muss im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

• Seronegativ für HIV-Antigen/Antikörper (Ag/Ab)-Kombination, Hepatitis-C-Virus (HCV), aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen negativ) ODER

  • Falls seropositiv für HIV, HCV oder HBV, muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein.

HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.

• Erfüllt andere institutionelle und bundesstaatliche Anforderungen für Infektionskrankheiten-Titeranforderungen.

  • Hinweis: Infektionskrankheitentests müssen innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studientherapie durchgeführt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest. Falls der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Vereinbarung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter*, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr für die Dauer der Studie und nach Abschluss der Studientherapie zu verzichten, wie unten separat für Männer und Frauen beschrieben.

  • Weibliche Teilnehmer müssen während der Behandlungsperiode und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Gemcitabin, 9 Monate nach der letzten Dosis Oxaliplatin und 12 Monate nach der letzten Dosis Rituximab, 12 Monate nach der letzten Dosis Epcoritamab und 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem, was länger ist, enthaltsam bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1% pro Jahr anwenden. Frauen müssen während desselben Zeitraums auf die Spende von Eizellen verzichten.

    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1% pro Jahr beinhalten beidseitige Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare.
    • Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode ergänzt werden.

  • Für männliche Teilnehmer: Vereinbarung, enthaltsam zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden zu verwenden und sich zu verpflichten, keine Spermien zu spenden, wie unten definiert:

    • Bei einer gebärfähigen Partnerin oder schwangeren Partnerin müssen männliche Teilnehmer während der Behandlungsperiode und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis Epcoritamab, 6 Monate nach der letzten Dosis Oxaliplatin, 3 Monate nach der letzten Dosis Gemcitabin, 12 Monate nach der letzten Dosis Rituximab oder 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem, was länger ist, enthaltsam bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Ausfallrate von < 1% pro Jahr führen. Männliche Teilnehmer müssen während desselben Zeitraums auf die Spende von Spermien verzichten.
    • Falls eine Partnerin während der Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis der Studienintervention schwanger wird oder den Verdacht auf eine Schwangerschaft hat, muss der Prüfer sofort informiert werden. Der Prüfer möchte möglicherweise die Schwangerschaft verfolgen und kann die Partnerin bitten, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, damit der Prüfer oder sein Beauftragter Informationen über den Ausgang der Schwangerschaft sammeln kann.
  • Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Einzelnen bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Eisprung-, symptothermale oder postovulatorische Methoden) und Coitus interruptus sind keine angemessenen Verhütungsmethoden.
  • Gebärfähigkeit definiert als nicht dauerhaft chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder nicht länger als > 1 Jahr ohne Menstruation (nur Frauen). Gemäß dieser Definition gilt eine weibliche Teilnehmerin mit Tubenligatur als gebärfähig.
  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder nicht länger als > 1 Jahr ohne Menstruation (nur Frauen).
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Erzieltes objektives Ansprechen gemäß Lugano-Klassifikation 2014 am Ende der Salvage-Therapie.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Fehlen einer nicht verwandten Toxizität, die bei Baseline nicht vorhanden war und die die Teilnahme/Verabreichung von Epcoritamab beeinträchtigen könnte.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Erholt von ASCT-Toxizitäten bei Patienten, die eine ASCT erhalten haben. Einschließlich: ambulanter Status, normale Trink- und Essfähigkeit und keine Notwendigkeit einer intravenösen Hydratation vor Zyklus 1 Tag 1 der Konsolidierungstherapie.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Beginn der Behandlung zwischen Tag +30 und Tag +60 nach ASCT oder nach Ende der Salvage-Therapie bei Patienten mit CR/PR, die nicht zur ASCT übergehen.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 innerhalb des Screening-Zeitraums.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: ANC ≥ 1.000/mm³ innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Thrombozyten ≥ 75.000/mm³ innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5X obere Grenze des Normalwerts (ULN), ODER bei Morbus Gilbert: ≤ 3X ULN, innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 x ULN, ODER bei Leberbeteiligung durch Lymphom: AST ≤ 5 x ULN, innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 x ULN, ODER bei Leberbeteiligung durch Lymphom: ALT ≤ 5 x ULN, innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Kreatinin-Clearance von ≥ 40 mL/min innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Keine aktive Infektion ≥ Grad 3 innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Konsolidierung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Keine andere aktive Malignität, die eine Therapie erfordert. Ausnahmen beinhalten Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das eine potenziell kurative Therapie durchlaufen hat, oder Zervixkarzinom in situ.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Keine symptomatische Herzerkrankung (einschließlich symptomatischer Ventrikeldysfunktion, symptomatischer koronarer Herzkrankheit und symptomatischer Arrhythmien), zerebrovaskuläres Ereignis/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Keine ZNS-Beteiligung durch Lymphom, einschließlich leptomeningealer Beteiligung.
• KONSOLIDIERUNG MIT EPCORITAMAB: Keine Vorgeschichte oder aktuelle progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Ausschlusskriterien:

• Autologe oder allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 1 Jahr vor Tag 1 der Studientherapie.
• Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist für nicht-strahlentherapeutische Behandlungen) vor Tag 1 der Studientherapie, außer einem einzelnen Zyklus von R-GemOx.
• Hat eine Strahlentherapie erhalten oder plant diese, außer palliativer Bestrahlung von Nicht-Ziel-Läsionen oder größeren Operationen innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Studientherapie.
• Vorherige Transplantation fester Organe.

• Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder erwarteter Bedarf an Lebendimpfungen während der Studienbeteiligung, einschließlich mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.

  • COVID-19 nicht-replizierende adenovirale Impfstoffe sind mit einem Mindestabstand von 3 Tagen zwischen Impfung und einer Dosis der Studientherapie erlaubt.
• Aktive Medikamenteneinnahme, von der bekannt ist, dass sie die T-Zell-Zahlen oder -Aktivität verringert, oder andere gleichzeitige immunsuppressive Medikamente innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 28 Tagen, je nachdem, was länger ist, vor der Randomisierung, außer bis zu 20 mg Prednison täglich oder Äquivalent.
• Bekannte aktive ZNS-Beteiligung durch Lymphom, einschließlich leptomeningealer Beteiligung.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie unkontrollierte Arrhythmie, oder New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Klasse III-IV, oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach Screening.
• Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf anti-CD20 monoklonale oder bispezifische Antikörpertherapie, oder bekannte signifikante Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber einer Komponente oder Hilfsstoffbestandteilen der Studientherapie (und ihrer Hilfsstoffe) und/oder anderen Produkten derselben Klasse.
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung.
• Aktive unkontrollierte Infektion, die systemische Antibiotika erfordert.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Derzeitige Anfallsstörung, die eine Therapie erfordert.
• Periphere (sensorische) Neuropathie Grad > 1, mit Ausnahme von Neuropathie, die direkt mit dem Lymphom zusammenhängt (z.B. Nervenkompression durch Tumor).
• Andere aktive Malignität. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Kürzlich durchgeführte größere Operation (innerhalb von 4 Wochen) vor Beginn der Studientherapie, außer zu diagnostischen Zwecken.
• Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Patienten mit abgelaufener HBV-Infektion (definiert als negatives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg] und positives Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]) sind geeignet, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Tests sollen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen Infektionen oder Expositionen vermutet werden.
• Bekannte aktive Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Infektion. Personen mit einer nicht nachweisbaren oder nicht quantifizierbaren HIV-Viruslast mit CD4 > 200 und unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) sind zugelassen. Tests sollen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen Infektionen oder Expositionen vermutet werden.
• Aktive (symptomatische) Zytomegalievirus (CMV)-Erkrankung.
• Aktive Tuberkulose (TB) oder Vorgeschichte abgeschlossener Behandlung für aktive TB innerhalb der letzten 12 Monate.
• Vorgeschichte oder aktuelle progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).
• Toxizitäten von vorheriger Antikrebstherapie, die sich nicht auf Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0) Grad 0 oder 1 zurückgebildet haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend.
• Unfähig, SC-Injektionen zu tolerieren.
• Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit den klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde.
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Machbarkeit/Logistik).