Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabin og Oxaliplatin (R-GemOx) som redningsbehandling før autolog stamcelletransplantasjon for behandling av tilbakevendende/refraktær diffus storcelle B-cellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltakeren og/eller juridisk autorisert representant.

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

• Samtykke til bruk av arkivvev fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis ikke tilgjengelig, kan unntak gis med godkjenning fra studiens hovedforsker (PI)
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisk bekreftet diagnose av DLBCL, ikke-spesifisert (NOS), transformasjon av indolent B-cellelymfom, høygradig B-cellelymfom (HGBCL), NOS, primært mediastinalt stort B-cellelymfom (PMBCL)

• Biopsibekreftet tilbakefallende eller refraktær sykdom etter 1 tidligere linje kjemoinmunterapi og:

  • CAR-naive pasienter (Kohort 1)

    • Hvis primært refraktær, eller tilbakefall innen 12 måneder og ikke er kvalifisert for eller ikke ønsker å gjennomgå CD19-retter CAR-T-celleterapi
    • Hvis tilbakefall utover 12 måneder

  • CAR-erfarne pasienter (Kohort 2)

    • Hvis tilbakefall eller refraktær for CD19-retter CAR T-celleterapi
• Målbar sykdom på CT-skanning, definert som en nodal lesjon større enn 1,5 cm i lengste akse eller en ekstranodal lesjon større enn 1,0 cm i lengste akse OG baseline fluorodeoksyglukose-positronemisjonstomografi (FDG-PET) må vise positiv lesjon kompatibel med CT-definerte anatomiske tumorsiter
• Vurdert som kvalifisert for høy dose kjemoterapi etterfulgt av ASCT
• Fullstendig restituert fra akutte toksiske effekter (unntatt alopeci) til ≤ grad 1 fra tidligere kreftbehandling
• Positiv for CD20 ved immunhistokjemi

• Uten benmargsengasjement: Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1 000/mm³

  • MERK: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 14 dager før ANC-vurdering med mindre cytopeni er sekundær til sykdomsengasjement

• Uten benmargsengasjement: Trombocytter ≥ 100 000/mm³. Med benmargsengasjement: Trombocytter ≥ 75 000/mm³

  • MERK: Trombocyttransfusjoner er ikke tillatt innen 14 dager før trombocytvurdering med mindre cytopeni er sekundær til sykdomsengasjement

• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

  • MERK: Røde blodcelle-transfusjoner er ikke tillatt innen 14 dager før hemoglobinvurdering med mindre cytopeni er sekundær til sykdomsengasjement

• Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)

  • Hvis leversykdom fra lymfom, eller Gilberts sykdom: ≤ 3 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN
• Kreatininclearance ≥ 45 mL/min per 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen
• Hvis ikke mottar antikoagulantia: Internasjonal normalisert ratio (INR) eller protrombin (PT) ≤ 1,5 × ULN. Hvis på antikoagulantsterapi: PT må være innen terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Hvis ikke mottar antikoagulantia: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Hvis på antikoagulantsterapi: aPTT må være innen terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Seronegativ for HIV-antigen/antistoff (Ag/Ab) kombinasjon, hepatitt C-virus (HCV), aktiv hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen negativ) ELLER

  • Hvis seropositiv for HIV, HCV eller HBV, må nukleinsyrekvantifisering utføres. Virusmengde må være umulig å påvise.

HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med umulig å påvise virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien

• Oppfyller andre institusjonelle og føderale krav for infeksjonssykdomstitterkrav

  • Merk: Infeksjonssykdomstesting skal utføres innen 28 dager før dag 1 av studiens terapi
• Kvinner i fruktbar alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, kreves serumgraviditetstest

• Samtykke fra kvinner og menn i fruktbar alder* til å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell samleie i løpet av studien og etter fullført studiebehandling som beskrevet separat for menn og kvinner nedenfor.

  • Kvinnelige deltakere må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate < 1 % per år under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose gemcitabin, 9 måneder etter siste dose oksaliplatin, og 12 måneder etter siste dose rituximab, 12 måneder etter siste dose epkoritamab og 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

    • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate < 1 % per år inkluderer bilateral tubaligatur, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonavgivende spiraler, og kobberspiraler.
    • Hormonelle prevensjonsmetoder må suppleres med en barriere-metode.

  • For mannlige deltakere: samtykke til å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og samtykke til å avstå fra å donere sperm, som definert nedenfor:

    • Med en kvinnelig partner i fruktbar alder eller gravide kvinnelige partnere, må mannlige deltakere forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som sammen resulterer i en feilrate < 1 % per år under behandlingsperioden og i minst 12 måneder etter siste dose epkoritamab, 6 måneder etter siste dose oksaliplatin, 3 måneder etter siste dose gemcitabin, 12 måneder etter siste dose rituximab, eller 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. Mannlige deltakere må avstå fra å donere sperm i samme periode.
    • Hvis en kvinnelig partner blir gravid eller mistenker graviditet under behandling eller innen 12 måneder etter siste dose av studiens intervensjon, må forsøkslederen informeres umiddelbart. Forsøkslederen kan ønske å følge graviditeten og kan be den kvinnelige partneren om å signere et samtykkeskjema slik at forsøkslederen eller utpekt person kan samle informasjon om graviditetsutfallet.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til individet. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk eller postovulasjonsmetoder) og uttrekking er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
  • Fruktbar alder definert som ikke å være permanent kirurgisk steril (menn og kvinner) eller ikke ha vært menstruasjonsfri i > 1 år (kun kvinner). Per denne definisjonen anses en kvinnelig deltaker med tubaligatur å være i fruktbar alder.
  • Fruktbar alder definert som ikke å være kirurgisk steril (menn og kvinner) eller ikke ha vært menstruasjonsfri i > 1 år (kun kvinner)
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Oppnådd objektiv respons per 2014 Lugano-klassifisering ved slutten av redningsbehandling
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Fravær av urelatert toksisitet ikke tilstede ved baseline som kan påvirke deltakelse/administrasjon av epkoritamab negativt
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Restituert fra ASCT-toksisiteter hos pasienter som mottok ASCT. Inkludert: utenfor pasientstatus, i stand til å drikke og spise normalt, og ikke trenger intravenøs hydrering før syklus 1 dag 1 av konsolideringsterapi
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Vil starte behandling mellom dag +30 og dag +60 etter ASCT eller etter slutten av redningsbehandling hos de med CR/PR som ikke fortsetter til ASCT
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: ECOG ≤ 2 innen screeningsperioden
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: ANC ≥ 1 000/mm³ innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Trombocytter ≥ 75 000/mm³ innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Total serum bilirubin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN), ELLER hvis Gilberts sykdom: ≤ 3× ULN, innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: AST ≤ 2,5 × ULN, ELLER hvis leversykdom fra lymfom: AST ≤ 5 × ULN, innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: ALT ≤ 2,5 × ULN, ELLER hvis leversykdom fra lymfom: ALT ≤ 5 × ULN, innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Kreatininclearance ≥ 40 mL/min innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Ingen aktiv ≥ grad 3 infeksjon innen 14 dager før dag 1 av konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Ingen annen aktiv malignitet som krever behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller planocellulært karsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Ingen symptomatisk hjertesykdom (inkludert symptomatisk ventrikulær dysfunksjon, symptomatisk koronararteriesykdom, og symptomatiske arytmier), cerebrovaskulær hendelse/hjerneslag eller hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Ingen sentralnervesystemengasjement fra lymfom, inkludert leptomeningeal engasjement
• KONSOLIDERING MED EPKORITAMAB: Ingen historie med eller nåværende progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Eksklusjonskriterier:

• Autolog eller allogen stamcelletransplantasjon innen 1 år før dag 1 av studiens terapi
• Kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi innen 21 dager eller fem halveringstider (avhengig av hva som er kortest for ikke-stråleterapi) før dag 1 av studiens terapi annet enn en enkelt syklus R-GemOx
• Har mottatt eller planlegger å motta strålebehandling unntatt palliativ stråling til ikke-mållesjoner eller større kirurgi innen 4 uker før dag 1 av studiens terapi
• Tidligere transplantasjon av fast organ

• Vaksinering med levende vaksiner innen 4 uker av første dose av studiemedikament eller forventes å trenge noen levende vaksinering under studiedeltakelse inkludert minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandling.

  • COVID-19 ikke-repliserende adenovirusvaksiner er tillatt med minimum 3 dager mellom vaksinen og en dose av studiebehandling
• Aktiv medisinbruk kjent for å redusere T-celleantall eller aktivitet eller annen samtidig immunsuppressiv medisin innen 5 halveringstider eller 28 dager, avhengig av hva som er lengst, før randomisering unntatt opptil 20 mg prednison daglig eller ekvivalent
• Kjent aktiv sentralnervesystem (CNS) engasjement fra lymfom, inkludert leptomeningeal engasjement
• Nåværende aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, som ukontrollert arytmi, eller New York Heart Association (NYHA) hjertesvikt klasse III-IV, eller historie med hjerteinfarkt, ustabil angina, eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder av screening
• Klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv hepatitt, nåværende alkoholmisbruk, eller cirrose
• Historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner til anti CD20 monoklonale eller bi-spesifikke antistoffterapi, eller kjent betydelig allergi eller intoleranse til noen komponent eller eksipientbestanddeler av studiebehandlingen (og deres eksipienter) og/eller andre produkter i samme klasse
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Aktiv ukontrollert infeksjon som krever systemiske antibiotika
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp, mykobakteriell, parasittisk, eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i negler) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Nåværende anfallssykdom som krever terapi
• Perifer (sensorisk) nevropati grad > 1 med unntak av nevropati relatert direkte til lymfom (f.eks. nervetrykk fra tumor)
• Annen aktiv malignitet. Pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet er kvalifisert for denne studien
• Nylig større kirurgi (innen 4 uker) før start av studie terapi, annet enn for diagnostikk
• Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Pasienter med tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBV-overflateantigen [HBsAg] og positiv hepatitt B-kjernestoff [HBcAb]) er kvalifisert hvis HBV-DNA er umulig å påvise. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Testing skal kun gjøres hos pasienter mistenkt for å ha infeksjoner eller eksponeringer
• Kjent aktiv humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. Deltakere som har en umulig å påvise eller ikke-kvantifiserbar HIV-virusmengde med CD4 > 200 og er på høyt aktiv antiretroviral terapi (HAART) medikasjon er tillatt. Testing skal kun gjøres hos pasienter mistenkt for å ha infeksjoner eller eksponeringer
• Aktiv (symptomatisk) cytomegalovirus (CMV) sykdom
• Aktiv tuberkulose (TB) eller historie med fullført behandling for aktiv TB innen de siste 12 månedene
• Historie med eller nåværende progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Toksiteter fra tidligere kreftbehandling som ikke har bedret seg til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (CTCAE v5.0) grad 0 eller 1, med unntak av alopeci
• Kun kvinner: Gravid eller ammende
• Ikke i stand til å tolerere SC-injeksjoner
• Enhver annen tilstand som, etter forsøkslederens skjønn, kontraindicerer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetsbekymringer med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter forsøkslederens mening, kanskje ikke er i stand til å følge alle studiens prosedyrer (inkludert overholdelsesproblemer relatert til gjennomførbarhet/logistikk)