Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabin og Oxaliplatin (R-GemOx) som Salvage-terapi før Autolog Stamcelle Transplantation til Behandling af Recidiveret/Refraktær Diffus Storcellet B-celle Lymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.

  • Samtykke vil, når det er passende, blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

• Samtykke til brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis ikke tilgængeligt, kan der gives undtagelser med studie-hovedforskerens (PI) godkendelse
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisk bekræftet diagnose af DLBCL, ikke-ellers specificeret (NOS), transformation af indolent B-celle lymfom, High grade B-celle lymfom (HGBCL), NOS, primært mediastinalt stor B-celle lymfom (PMBCL)

• Biopsi-bekræftet recidiverende eller refraktær sygdom efter 1 tidligere linje kemoterapi og:

  • CAR-naive patienter (Kohorte 1)

    • Hvis primært refraktær, eller recidiv inden for 12 måneder og er uegnet til eller er uvillige til at gennemgå CD19-retteret CAR-T-celleterapi
    • Hvis recidiv efter 12 måneder

  • CAR-erfarne patienter (Kohorte 2)

    • Hvis recidiverende eller refraktær over for CD19-retteret CAR T-celleterapi
• Målebar sygdom på computertomografi (CT)-scanning, defineret som et nodalområde større end 1,5 cm i længste akse eller et ekstranodal område større end 1,0 cm i længste akse OG baseline fluorodeoxyglucose-positronemissionstomografi (FDG-PET) skal demonstrere positiv læsion kompatibel med CT-definerede anatomiske tumorsider
• Betragtes som egnet til højdosiskemoterapi efterfulgt af ASCT
• Fuldt restitueret fra de akutte toksiske effekter (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 af tidligere antikræftbehandling
• Positiv for CD20 ved immunohistokemi

• Uden knoglemarvsinvolvering: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.000/mm³

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 14 dage af ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Uden knoglemarvsinvolvering: Trombocytter ≥ 100.000/mm³. Med knoglemarvsinvolvering: Trombocytter ≥ 75.000/mm³

  • BEMÆRK: Trombocyt-transfusioner er ikke tilladt inden for 14 dage af trombocytvurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Hæmoglobin ≥ 8g/dL

  • BEMÆRK: Røde blodcelle-transfusioner er ikke tilladt inden for 14 dage af hæmoglobinvurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)

  • Hvis leverskade af lymfom, eller Gilberts sygdom: ≤ 3 X ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
• Kreatininclearance på ≥ 45 mL/min pr. 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis ikke modtager antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN. Hvis på antikoagulantia-behandling: PT skal være inden for terapeutisk interval for tiltænkt brug af antikoagulantia
• Hvis ikke modtager antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Hvis på antikoagulantia-behandling: aPTT skal være inden for terapeutisk interval for tiltænkt brug af antikoagulantia

• Seronegativ for HIV-antigen/antistof (Ag/Ab) kombination, hepatitis C-virus (HCV), aktiv hepatitis B-virus (HBV) (overfladeantigen negativ) ELLER

  • Hvis seropositiv for HIV, HCV eller HBV, skal nukleinsyre-kvantificering udføres. Virusbelastning skal være umålelig.

HIV-infekterede patienter på effektiv antiretroviral behandling med umålelig virusbelastning inden for 6 måneder er berettigede til dette forsøg

• Opfylder andre institutionelle og føderale krav for infektionssygdoms-titerkrav

  • Bemærk Infektionssygdomstest skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af studietherapien
• Kvinder i den fertile alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed fra kvinder og mænd i den fertile alder* om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel samleje for studiet og efter afslutning af studiebehandling som beskrevet nedenfor separat for mænd og kvinder.

  • Kvindelige deltagere skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder med en fiaskorate på < 1% om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis gemcitabin, 9 måneder efter sidste dosis oxaliplatin, og 12 måneder efter sidste dosis rituximab, 12 måneder efter sidste dosis epcoritamab og 3 måneder efter sidste dosis tocilizumab (som relevant), alt efter hvad der er længst. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.

    • Eksempler på præventionsmetoder med en fiaskorate på < 1% om året inkluderer bilateral tubeligation, mandlig sterilisation, hormonelle præventionsmidler der hæmmer ægløsning, hormonafladende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder.
    • Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barrieremetode.

  • For mandlige deltagere: enighed om at forblive afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller bruge præventionsmetoder, og enige om at undlade at donere sæd, som defineret nedenfor:

    • Med en kvindelig partner i den fertile alder eller gravide kvindelige partnere skal mandlige deltagere forblive afholdende eller bruge et kondom plus en yderligere præventionsmetode, der sammen resulterer i en fiaskorate på < 1% om året i behandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter sidste dosis epcoritamab, 6 måneder efter sidste dosis oxaliplatin, 3 måneder efter sidste dosis gemcitabin, 12 måneder efter sidste dosis rituximab, eller 2 måneder efter sidste dosis tocilizumab (som relevant), alt efter hvad der er længst. Mandlige deltagere skal undlade at donere sæd i samme periode.
    • Hvis en kvindelig partner bliver gravid eller mistænker graviditet under behandling eller inden for 12 måneder efter sidste dosis af forsøgsinterventionen, skal forsøgslederen straks informeres. Forsøgslederen kan ønske at følge graviditeten og kan bede den kvindelige partner om at underskrive et samtykkeformular, så forsøgslederen eller designee kan indsamle information om udfaldet af graviditeten.
  • Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for individet. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller postægløsningsmetoder) og tilbagetrækning er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.
  • Fertil alder defineret som ikke at være permanent kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri fra menstruation i > 1 år (kun kvinder). Per denne definition betragtes en kvindelig deltager med tubeligation som værende i den fertile alder.
  • Fertil alder defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri fra menstruation i > 1 år (kun kvinder)
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Opnået objektiv respons pr. 2014 Lugano-klassifikation ved slutningen af salvage
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Fravær af urelateret toksicitet ikke til stede ved baseline, der kan påvirke deltagelse/administration af epcoritamab negativt
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Restitueret fra ASCT-toksiciteter hos patienter, der modtog ASCT. Inklusive: ambulant status, i stand til at drikke og spise normalt, og ikke har brug for intravenøs hydrering før cyklus 1 dag 1 af konsolideringsterapi
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Vil starte behandling mellem dag +30 og dag +60 efter ASCT eller efter slutningen af salvage-terapi hos dem med CR/PR men ikke fortsætter til ASCT
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 inden for screeningsperioden
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: ANC ≥ 1.000/mm³ inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Trombocytter ≥ 75.000/mm³ inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Total serum bilirubin ≤ 1,5X øvre normalgrænse (ULN), ELLER hvis Gilberts sygdom: ≤ 3X ULN, inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 x ULN, ELLER hvis leverskade af lymfom: AST ≤ 5 x ULN, inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 x ULN, ELLER hvis leverskade af lymfom: ALT ≤ 5 x ULN, inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Kreatininclearance på ≥ 40 mL/min inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen aktiv ≥ grad 3 infektion inden for 14 dage før dag 1 af konsolidering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen anden aktiv malignitet, der kræver behandling. Undtagelser inkluderer basalcellecarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt kurativ behandling, eller cervikalcancer in situ
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen symptomatisk hjertesygdom (inklusive symptomatisk ventrikulær dysfunktion, symptomatisk koronararteriesygdom og symptomatiske arytmier), cerebrovaskulær begivenhed/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen central nervesystem-involvering af lymfom, inklusive leptomeningeal involvering
• KONSOLIDERING MED EPCORITAMAB: Ingen historie om eller nuværende progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Eksklusionskriterier:

• Autolog eller allogen stamcelletransplantation inden for 1 år før dag 1 af studietherapien
• Kemoterapi, biologisk terapi, immunoterapi inden for 21 dage eller fem halveringstider (hvad der er kortest for ikke-stråleterapi) før dag 1 af studietherapien, bortset fra en enkelt cyklus af R-GemOx
• Har modtaget eller planlægger at modtage stråleterapi undtagen palliativ stråling til ikke-mållæsioner eller større kirurgi inden for 4 uger før dag 1 af studietherapien
• Tidligere transplantation af fast organ

• Vaccination med levende vacciner inden for 4 uger af første dosis af studielægemidlet eller forventes at have brug for levende vaccination under studiedeltagelse inklusive mindst 3 måneder efter sidste dosis af studiebehandling.

  • COVID-19 ikke-replikerende adenovirale vacciner er tilladt med en minimumsperiode på 3 dage mellem vaccinen og en dosis af studiebehandling
• Aktiv medicinanvendelse kendt for at mindske T-celleantal eller aktivitet eller anden samtidig immunsuppressiv medicin inden for 5 halveringstider eller 28 dage, alt efter hvad der er længst, før randomisering bortset fra op til 20 mg prednison dagligt eller ækvivalent
• Kendt aktiv central nervesystem (CNS)-involvering af lymfom, inklusive leptomeningeal involvering
• Nuværende aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi, eller New York Heart Association (NYHA) hjertesvigt klasse III-IV, eller en historie om myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronart syndrom inden for 6 måneder af screening
• Klinisk signifikant leversygdom, inklusive aktiv hepatitis, nuværende alkoholmisbrug eller cirrose
• Historie om svær allergisk eller anafylaktisk reaktion til anti CD20 monoklonalt eller bi-specifikt antistof terapi, eller kendt signifikant allergi eller intolerance over for enhver komponent eller hjælpestofbestanddele af studiebehandlingen (og deres hjælpestoffer) og/eller andre produkter i samme klasse
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemiske antibiotika
• Kendt aktiv bakteriell, viral, svampe, mykobakteriel, parasitær eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) inden for 2 uger før første dosis af studiebehandling
• Nuværende krampesygdom, der kræver behandling
• Perifer (sensorisk) neuropati grad > 1 med undtagelse af neuropati relateret direkte til lymfom (f.eks. nervekompression fra tumor)
• Anden aktiv malignitet. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af den undersøgte regimen, er berettigede til dette forsøg
• Nylig større kirurgi (inden for 4 uger) før start af studietherapien, bortset fra til diagnose
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Patienter med tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBV-overfladeantigen [HBsAg] og positiv hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) er berettigede, hvis HBV-DNA er umålelig. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er berettigede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Testning skal kun udføres hos patienter mistænkt for infektioner eller eksponeringer
• Kendt aktiv human immundefektvirus (HIV) infektion. Deltagere, der har en umålelig eller ikke-kvantificerbar HIV-virusbelastning med CD4 > 200 og er på højaktiv antiretroviral behandling (HAART) medicin, er tilladt. Testning skal kun udføres hos patienter mistænkt for infektioner eller eksponeringer
• Aktiv (symptomatisk) cytomegalovirus (CMV) sygdom
• Aktiv tuberkulose (TB) eller historie om gennemført behandling for aktiv TB inden for de sidste 12 måneder
• Historie om eller nuværende progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Toksiciteter fra tidligere antikræftbehandling, der ikke er aftaget til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5.0) grad 0 eller 1, med undtagelse af alopeci
• Kun kvinder: Gravid eller ammende
• Ikke i stand til at tolerere SC-injektioner
• Enhver anden tilstand, der efter forsøgslederens skøn kontraindicerer patientens deltagelse i det kliniske studie på grund af sikkerhedsbekymringer med kliniske studieprocedurer
• Potentielle deltagere, der efter forsøgslederens mening muligvis ikke kan overholde alle studier procedurer (inklusive overholdelsesproblemer relateret til gennemførlighed/logistik)