Epcoritamab, Rituximab, Gemcitabine en Oxaliplatin (R-GemOx) als Salvage Therapie vóór Autologe Stamceltransplantatie voor de Behandeling van Recidiverend/Refractair Diffuus Grootcellig Lymfoom

Insluitingscriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk vertegenwoordiger.

  • Instemming wordt, indien van toepassing, verkregen volgens institutionele richtlijnen

• Toestemming voor het gebruik van archiefweefsel van diagnostische tumorbiopten

  • Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden gemaakt met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) van de studie
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisch bevestigde diagnose van DLBCL, niet-gespecificeerd (NOS), transformatie van indolente B-cellymfoom, Hooggradig B-cellymfoom (HGBCL), NOS, primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL)

• Bioptbewezen recidiverende of refractaire ziekte na 1 eerdere lijn chemo-immunotherapie en:

  • CAR-naïeve patiënten (Cohort 1)

    • Indien primair refractair, of recidief binnen 12 maanden en niet in aanmerking komen voor of niet bereid zijn tot CD19-gerichte CAR-T-celtherapie
    • Indien recidief na 12 maanden

  • CAR-ervaren patiënten (Cohort 2)

    • Indien recidiverend of refractair voor CD19-gerichte CAR T-celtherapie
• Meetbare ziekte op computertomografie (CT)-scan, gedefinieerd als een nodale locatie groter dan 1,5 cm in de langste as of een extranodale locatie groter dan 1,0 cm in de langste as EN baseline fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) moet positieve laesie aantonen compatibel met CT-gedefinieerde anatomische tumorlocaties
• In aanmerking komend voor hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door ASCT
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 van eerdere antikankertherapie
• Positief voor CD20 door immunohistochemie

• Zonder beenmerginfiltratie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan binnen 14 dagen voor ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan ziekte-infiltratie

• Zonder beenmerginfiltratie: Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3. Met beenmerginfiltratie: Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3

  • OPMERKING: Bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan binnen 14 dagen voor bloedplaatjesbeoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan ziekte-infiltratie

• Hemoglobine ≥ 8g/dL

  • OPMERKING: Rodebloedceltransfusies zijn niet toegestaan binnen 14 dagen voor hemoglobinebeoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan ziekte-infiltratie

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 X bovengrens normaal (ULN)

  • Indien hepatische infiltratie door lymfoom, of ziekte van Gilbert: ≤ 3 X ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
• Creatinineklaring van ≥ 45 mL/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule
• Indien geen anticoagulantia: Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombine (PT) ≤ 1,5 x ULN. Indien antistollingstherapie: PT moet binnen therapeutisch bereik van beoogd gebruik van anticoagulantia zijn
• Indien geen anticoagulantia: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Indien antistollingstherapie: aPTT moet binnen therapeutisch bereik van beoogd gebruik van anticoagulantia zijn

• Sero-negatief voor HIV-antigen/antilichaam (Ag/Ab) combo, hepatitis C-virus (HCV), actief hepatitis B-virus (HBV) (surface antigen negatief) OF

  • Indien sero-positief voor HIV, HCV of HBV, moet nucleïnezuurkwantificatie worden uitgevoerd. Virale lading moet ondetecteerbaar zijn.

HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie

• Voldoet aan andere institutionele en federale vereisten voor infectieziekte titervereisten

  • Opmerking: Infectieziektetesten moeten worden uitgevoerd binnen 28 dagen voor dag 1 van studietherapie
• Vrouwen met kinderwens (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest. Indien urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is serumzwangerschapstest vereist

• Overeenkomst door vrouwen en mannen met kinderwens* om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de studie en na voltooiing van de studiebehandeling zoals hieronder afzonderlijk beschreven voor mannen en vrouwen.

  • Vrouwelijke deelnemers moeten zich onthouden of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis gemcitabine, 9 maanden na de laatste dosis oxaliplatine, en 12 maanden na de laatste dosis rituximab, 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab en 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van welke langer is. Vrouwen moeten zich onthouden van eiceldonatie gedurende dezezelfde periode.

    • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten.
    • Hormonale anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode.

  • Voor mannelijke deelnemers: overeenkomst om zich te onthouden (zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en overeenkomst om zich te onthouden van sperma donatie, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Met een vrouwelijke partner met kinderwens of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannelijke deelnemers zich onthouden of een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode gebruiken die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab, 6 maanden na de laatste dosis oxaliplatine, 3 maanden na de laatste dosis gemcitabine, 12 maanden na de laatste dosis rituximab, of 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van welke langer is. Mannelijke deelnemers moeten zich onthouden van sperma donatie gedurende dezezelfde periode.
    • Indien een vrouwelijke partner zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn tijdens de behandeling of binnen 12 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie, moet de Onderzoeker onmiddellijk worden geïnformeerd. De Onderzoeker kan de zwangerschap willen volgen en kan de vrouwelijke partner vragen een toestemmingsformulier te ondertekenen zodat de Onderzoeker of gemachtigde informatie kan verzamelen over de uitkomst van de zwangerschap.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale of postovulatie methoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden.
  • Kinderwens gedefinieerd als niet permanent chirurgisch gesteriliseerd (mannen en vrouwen) of niet vrij van menstruatie voor > 1 jaar (alleen vrouwen). Volgens deze definitie wordt een vrouwelijke deelnemer met tubale ligatie beschouwd als zijnde met kinderwens.
  • Kinderwens gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd (mannen en vrouwen) of niet vrij van menstruatie voor > 1 jaar (alleen vrouwen)
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Objectieve respons bereikt volgens 2014 Lugano-classificatie aan het einde van salvage
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Afwezigheid van niet-gerelateerde toxiciteit die niet aanwezig was bij baseline en die deelname/toediening van epcoritamab nadelig zou kunnen beïnvloeden
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Hersteld van ASCT-toxiciteiten bij patiënten die ASCT ondergingen. Inclusief: poliklinische status, normaal kunnen drinken en eten, en geen intraveneuze hydratatie nodig voor cyclus 1 dag 1 van consolidatietherapie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Zal behandeling starten tussen dag +30 en dag +60 na ASCT of na einde salvage therapie bij degenen met CR/PR maar die niet doorgaan tot ASCT
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: ECOG ≤ 2 binnen de screeningsperiode
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: ANC ≥ 1.000/mm^3 binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3 binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Totaal serum bilirubine ≤ 1,5X bovengrens normaal (ULN), OF indien ziekte van Gilbert: ≤ 3X ULN, binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: AST ≤ 2,5 x ULN, OF indien hepatische infiltratie door lymfoom: AST ≤ 5 x ULN, binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: ALT ≤ 2,5 x ULN, OF indien hepatische infiltratie door lymfoom: ALT ≤ 5 x ULN, binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Creatinineklaring van ≥ 40 mL/min binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Geen actieve ≥ graad 3 infectie binnen 14 dagen voor dag 1 van consolidatie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Geen andere actieve maligniteit die therapie vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Geen symptomatische hartziekte (inclusief symptomatische ventriculaire disfunctie, symptomatische coronaire hartziekte, en symptomatische aritmieën), cerebrovasculair incident/beroerte of myocardinfarct binnen de laatste 6 maanden
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Geen centrale zenuwstelsel infiltratie door lymfoom, inclusief leptomeningeale infiltratie
• CONSOLIDATIE MET EPCORITAMAB: Geen voorgeschiedenis van of huidige progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Uitsluitingscriteria:

• Autologe of allogene stamceltransplantatie binnen 1 jaar voor dag 1 van studietherapie
• Chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie binnen 21 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is voor niet-stralingstherapie) voor dag 1 van studietherapie, behalve een enkele cyclus van R-GemOx
• Heeft radiotherapie ontvangen of plant radiotherapie, behalve palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies, of grote chirurgie binnen 4 weken voor dag 1 van studietherapie
• Eerdere vaste orgaantransplantatie

• Vaccinatie met levende vaccins binnen 4 weken voor de eerste dosis studiegeneesmiddel of wordt verwacht levende vaccinatie nodig te hebben tijdens studie-deelname inclusief ten minste 3 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

  • COVID-19 niet-replicerende adenovirale vaccins zijn toegestaan met een minimale periode van 3 dagen tussen het vaccin en een dosis studiebehandeling
• Actief medicatiegebruik bekend om T-celaantallen of -activiteit te verminderen of andere gelijktijdige immunosuppressieve medicatie binnen 5 halfwaardetijden of 28 dagen, afhankelijk van wat langer is, voor randomisatie behalve tot 20 mg prednison dagelijks of equivalent
• Bekende actieve centrale zenuwstelsel (CZS) infiltratie door lymfoom, inclusief leptomeningeale infiltratie
• Huidige actieve, klinisch significante cardiovasculaire ziekte, zoals ongecontroleerde aritmie, of New York Heart Association (NYHA) hartfalen klasse III-IV, of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina, of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor screening
• Klinisch significante leverziekte, inclusief actieve hepatitis, huidig alcoholmisbruik, of cirrose
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op anti CD20 monoklonale of bi-specifieke antilichaamtherapie, of bekende significante allergie of intolerantie voor enig onderdeel of hulpstofbestanddeel van de studiebehandeling (en hun hulpstoffen) en/of andere producten in dezelfde klasse
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Actieve ongecontroleerde infectie die systemische antibiotica vereist
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) binnen 2 weken voor eerste dosis studiebehandeling
• Huidige epilepsie die therapie vereist
• Perifere (sensorische) neuropathie graad > 1 met uitzondering van neuropathie direct gerelateerd aan lymfoom (bijv. zenuwcompressie door tumor)
• Andere actieve maligniteit. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheid of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te beïnvloeden, komen in aanmerking voor deze studie
• Recente grote chirurgie (binnen 4 weken) voor start studietherapie, anders dan voor diagnose
• Bekende actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie. Patiënten met eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HBV surface antigen [HBsAg] en positief hepatitis B kern antilichaam [HBcAb]) komen in aanmerking indien HBV DNA ondetecteerbaar is. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen in aanmerking indien polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Testen alleen bij patiënten verdacht van infecties of blootstellingen
• Bekende actieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. Proefpersonen met een ondetecteerbare of onkwantificeerbare HIV-virale lading met CD4 > 200 en die hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) medicatie gebruiken, zijn toegestaan. Testen alleen bij patiënten verdacht van infecties of blootstellingen
• Actieve (symptomatische) cytomegalovirus (CMV) ziekte
• Actieve tuberculose (TB) of voorgeschiedenis van voltooide behandeling voor actieve TB binnen de afgelopen 12 maanden
• Voorgeschiedenis van of huidige progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Toxiciteiten van eerdere antikankertherapie die niet zijn opgelost tot Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (CTCAE v5.0) graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia
• Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding gevend
• Niet in staat om SC-injecties te tolereren
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de Onderzoeker, contra-indiceert voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsproblemen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar het oordeel van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle studieprocedures te voldoen (inclusief nalevingsproblemen gerelateerd aan haalbaarheid/logistiek)